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Polvo para solución inyectable

Cáncer de mama metastásico Tras fracasar la quimioterapia combinada para el cáncer de mama metastásico o la recidiva dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante, la dosis recomendada de ABRAXANE es 260 mg/m2 administrados en forma intravenosa ...

Cáncer de mama metastásico Tras fracasar la quimioterapia combinada para el cáncer de mama metastásico o la recidiva dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante, la dosis recomendada de ABRAXANE es 260 mg/m2 administrados en forma intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. Cáncer de pulmón no microcítico La dosis recomendada de ABRAXANE es 100 mg/m2 administrada como infusión intravenosa durante 30 minutos en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de Carboplatino es AUC (área debajo de la curva) = 6 mg/min/mL en el día 1 de cada ciclo de 21 días inmediatamente después de completar la administración de ABRAXANE. Adenocarcinoma del páncreas La dosis recomendada de ABRAXANE es 125 mg/m2 administrada como infusión intravenosa durante 30-40 minutos en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Administrar gemcitabina inmediatamente después de ABRAXANE en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa tratados con ABRAXANE pueden tener un riesgo mayor de toxicidades conocidas al paclitaxel. Suspender ABRAXANE si la AST 10 x ULN o la bilirrubina 5,0 x ULN. La Tabla 1 muestra las recomendaciones de ajuste de la dosis para el primer curso de terapia. En cáncer de mama metastásico, la dosis de ABRAXANE puede aumentarse de 130 mg/m2 hasta 200 mg/m2 en pacientes con insuficiencia hepática severa en los ciclos posteriores, según la tolerancia individual. En cáncer de pulmón no microcítico, reducir la dosis de ABRAXANE a 50 mg/m2 en pacientes con insuficiencia hepática severa. En ciclos posteriores, la dosis de ABRAXANE podría incrementarse a 75 mg/m2, según se tolere. Los pacientes deben tener un control estricto [ ver Farmacología clínica, advertencias y precauciones y Uso en poblaciones específicas]. Las recomendaciones de dosificación son para el primer curso de terapia. La necesidad de un ajuste adicional de la dosis en los ciclos posteriores debe basarse en la tolerancia individual. El aumento de la dosis a 200 mg/m2 en los ciclos posteriores debe considerarse sobre la base de la tolerancia individual. Los pacientes con niveles de bilirrubina por encima del límite superior de normal fueron excluidos de los estudios clínicos para cáncer pancreático o de pulmón. Recomendaciones de reducción de la dosis/discontinuación Cáncer de mama metastásico En los pacientes que presentan neutropenia severa (neutrófilos 500 células/mm3 durante una semana o más) o neuropatía sensitiva severa durante el tratamiento con ABRAXANE, debe reducirse la dosis a 220 mg/m2 en los ciclos posteriores de ABRAXANE. En caso de recurrencia de neutropenia severa o de neuropatía sensitiva severa, efectuar una nueva reducción de la dosis a 180 mg/m2. En caso de neuropatía sensitiva de Grado 3, interrumpir el tratamiento hasta la resolución a Grado 1 ó 2 y a continua-ción reducir la dosis para todos los ciclos posteriores de ABRAXANE. Cáncer de pulmón no microcítico • No administrar ABRAXANE en el día 1 del ciclo hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) sea al menos de 1.500 células/mm3 y el recuento plaquetario sea al menos de 100.000 células/mm3. • En pacientes que desarrollan trombocitopenia o neutropenia severa suspender el tratamiento hasta que los recuentos se recuperen a un recuento absoluto de neutrófilos de al menos 1.500 células/mm3 y un recuento de plaquetas de al menos 100.000 células/mm3, en el día 1 o un recuento absoluto de neutrófilos de al menos 500 células/mm3 y un recuento de plaquetas de al menos 50.000 células/mm3 en los días 8 o 15 del ciclo. Al reiniciar la dosis, reducir permanentemente las dosis de ABRAXANE y Carboplatino, tal como figura en la Tabla 2. • Suspender ABRAXANE en caso de neuropatía periférica de Grado 3-4. Retomar ABRAXANE y Carboplatino en dosis reducidas ( ver Tabla 2) cuando la neuropatía periférica mejore a Grado 1 o se haya resuelto por completo. Adenocarcinoma de páncreas En la Tabla 3 se suministran las reducciones de los niveles de dosis para pacientes con adenocarcinoma de páncreas, según se hace referencia en las Tablas 4 y 5. En la Tabla 4 se brindan las modificaciones de dosis recomendadas para neutropenia y trombocitopenia para pacientes con adenocarcinoma de páncreas. En la Tabla 5 se brindan las modificaciones de dosis recomendadas para otras reacciones adversas medicamentosas en pacientes con adenocarcinoma de páncreas. \nEmbarazo Embarazo Categoría D. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que usan ABRAXANE. Sobre la base de su mecanismo de acción y los descubrimientos en animales, ABRAXANE puede causar daño fetal al administrarse a una mujer embarazada. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras recibe esta droga, debe advertírsele sobre el posible peligro para el feto. Debe advertirse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas mientras reciben ABRAXANE. La administración a ratas de partículas de paclitaxel unidas a proteínas durante la preñez, en los días de gestación 7 a 17 con dosis de 6 mg/m2 (aproximadamente el 2% de la dosis diaria máxima recomendada en humanos sobre la base de mg/m2) provocaron toxicidad fetal, según indica la mortalidad intrauterina, aumento de las reabsorciones (hasta 5 veces), reducción del número de fetos vivos y malformaciones, reducción del peso corporal fetal y aumento de las malformaciones fetales. Las anormalidades fetales inclu-yeron malformaciones esqueléticas y de los tejidos blandos, tales como ojos abultados, retina doblada, microftalmia y dilatación de los ventrículos cerebrales. También se produjo una incidencia menor de malformaciones esqueléticas y de los tejidos blandos con 3 mg/m2 (aproximadamente el 1% de la dosis diaria máxima recomendada en humanos sobre la base de mg/m2). Lactancia Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche materna. Paclitaxel y/o sus metabolitos se excretaron en la leche de ratas lactantes. Dado que muchas drogas se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas severas en lactantes, debe tomarse una decisión respecto a la continuidad o interrupción del fármaco, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. Uso pediátrico No se ha evaluado la seguridad y eficacia de ABRAXANE en pacientes pediátricos. Uso geriátrico De los 229 pacientes de un estudio al azar que recibieron ABRAXANE para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, el 13% tenía por lo menos 65 años de edad y 2% tenía 75 años o más. No se produjeron toxicidades notablemente más frecuentes entre los pacientes que recibieron ABRAXANE. De los 514 pacientes en el estudio aleatorizado que recibieron ABRAXANE y Carboplatino para el tratamiento de primera línea de cáncer de pulmón no microcítico, el 31% tenía 65 años de edad o más y el 3,5% tenían 75 años de edad o más. La mielosupresión, neuropatía periférica y artralgia fueron más frecuentes en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes de menos de 65 años. No se observó una diferencia total en efectividad, tal como se midió por medio de tasas de respuesta entre pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes de menos de 65 años. De los 431 pacientes en el estudio randomizado que recibieron ABRAXANE y gemcitabina para el tratamien-to de primera línea de adenocarcinoma pancreático, el 41% tenía 65 años de edad o más y el 10% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias totales en la efectividad entre pacientes que tenían 65 años o más y pacientes más jóvenes. En los pacientes de 65 años o más fue más frecuente diarrea, disminución del apetito, deshidratación y epistaxis que en los pacientes menores de 65 años. Los estudios clínicos de ABRAXANE no incluyeron una cantidad suficiente de pacientes con cáncer pancreático que tuvieran 75 años y más para determinar si responden de manera diferente que los pacientes más jóvenes. Pacientes con insuficiencia hepática Dado que la exposición y toxicidad de paclitaxel pueden aumentar en pacientes con insuficiencia hepática, la administración de ABRAXANE debe realizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Abraxane no se ha estudiado en combinación con gemcitabina para el tratamiento de cáncer pancreático en pacientes con bilirrubina mayor que el límite superior del normal. Pacientes con insuficiencia renal No se ha estudiado el uso de ABRAXANE en pacientes con insuficiencia renal. MEDICAMENTA ECUATORIANA S.A. Casilla 17-21-027 Quito, Ecuador\nViales descartables con 100 mg de paclitaxel (como nanoparticulas de paclitaxel ligado a albúmina).

Agregar a interacciones medicamentosas

Rubros de la IPPA

FÓRMULA CUALICUANTITATIVA: Cada vial contiene: Paclitaxel (como nanopartículas de paclitaxel ligado a albúmina) 100 mg. Luego de la reconstitución, cada ml de la suspensión contiene 5 mg de paclitaxel (como nanopartículas de paclitaxel ligado a albúmina).

Excipientes: Solución de Albúmina Humana 800 mg.

Preparación para administración intravenosa

ABRAXANE se presenta como polvo liofilizado estéril para su reconstitución antes de su uso. PARA EVITAR ERRORES, LEER TODAS LAS INSTRUCCIONES DE PREPARACIÓN ANTES DE LA RECONSTITUCIÓN.

1. En forma aséptica, reconstituir cada vial inyectando 20 ml de solución de Cloruro de Sodio al 0,9%, USP.

2. Inyectar lentamente los 20 ml de solución de Cloruro de Sodio al 0,9%, USP, durante por lo menos 1 minuto, usando una jeringa estéril para dirigir el flujo de la solución hacia el INTERIOR DE LA PARED DEL VIAL.

3. NO INYECTAR la solución de Cloruro de Sodio al 0,9%, USP, directamente sobre el polvo liofilizado ya que se producirá espuma.

4. Una vez que se haya completado la inyección, dejar reposar el vial durante por lo menos 5 minutos para asegurar la humectación adecuada del polvo liofilizado.

5. Agitar suavemente y/o invertir el vial lentamente durante por lo menos 2 minutos hasta completar la disolución del polvo. Evitar la formación de espuma.

6. Si se forma espuma o grumos, se debe dejar reposar la solución durante por lo menos 15 minutos hasta que desaparezca la espuma.

Cada ml de fórmula reconstituida contiene 5 mg/ml de paclitaxel (como nanoparticulas de paclitaxel ligado a albúmina).

Calcular el volumen de dosis total exacta de suspensión de 5 mg/ml necesaria para el paciente: Volumen de dosis (ml) = Dosis total (mg)/5 (mg/ml)

La suspensión reconstituida debe tener un aspecto lechoso y homogéneo sin precipitados visibles. Si se observa precipitación o sedimentación, se debe invertir de nuevo el vial suavemente para asegurar la resuspensión completa antes de su uso. Descartar la suspensión reconstituida si se observan precipitados. Descartar cualquier parte no usada.

Inyectar la cantidad apropiada de ABRAXANE reconstituido en una bolsa de infusión IV vacía, estéril.

No es necesario el uso de envases de solución especiales sin DEHP o de sets de administración para preparar o administrar perfusiones de ABRAXANE. No se recomienda el uso de filtros en línea.

Los medicamentos administrados por vía parenteral deben ser inspeccionados visualmente para detectar la presencia de partículas o cambios de coloración antes de su admi-nistración, si la suspensión y el envase así lo permiten.

Estabilidad

Los viales sin abrir de Abraxane permanecen estables hasta la fecha indicada en el envase mientras se conserven a temperatura no mayor a 25°C en el envase original. El congelamiento o refrigeración no afectan negativamente la estabilidad del producto.

Estabilidad de la suspensión reconstituida en el vial

ABRAXANE reconstituido en el vial debe usarse inme-diatamente, pero puede mantenerse de 2ºC a 8ºC (36ºF a 46ºF) por un máximo de 8 horas, en caso de ser necesario. Si no se usa inmediatamente, cada vial de suspensión reconstituida debe colocarse nuevamente en el estuche original para protegerlo de la luz intensa. Descartar cualquier parte no usada.

Estabilidad de la suspensión reconstituida en la bolsa de infusión

La suspensión para infusión, cuando se prepara según las recomendaciones de la bolsa de infusión, debe usarse en forma inmediata, pero puede almacenarse a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y a la luz por hasta 4 horas. Descartar cualquier parte no usada.

INDICACIONES Y USO

Cáncer de mama metastásico

ABRAXANE está indicado para tratar el cáncer de mama en caso de fracasar la quimioterapia combinada para la enfermedad metastásica o la recidiva dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante. El tratamiento previo debe haber incluido una antraciclina, a menos que ésta esté clínicamente contraindicada.

Cáncer de pulmón no microcítico

ABRAXANE está indicado para el tratamiento de primera línea de cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico en combinación con carboplatino en pacientes que no son candidatos para cirugía curativa o terapia de radiación.

Adenocarcinoma del páncreas

ABRAXANE está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con adenocarcinoma metastásico del páncreas, en combinación con gemcitabina.

CONTRAINDICACIONES

ABRAXANE no debería administrarse a pacientes con un recuento de neutrófilos inicial inferior a 1.500 células/mm3. La droga no debería administrarse nuevamente a pacientes que tuvieron una reacción de hipersensibilidad severa a ABRAXANE.

REACCIONES ADVERSAS

Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de una droga no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otra droga y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) con el uso único de ABRAXANE en cáncer de mama metastásico son alopecia, neutropenia, neuropatía sensitiva, ECG anormal, fatiga/astenia, mialgia/artralgia, aumento de AST, aumento de la fosfatasa alcalina, anemia, náusea, infecciones y diarrea. Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) de ABRAXANE en combinación con Carboplatino para cáncer de pulmón no microcítico son anemia, neutropenia, trombocitopenia, alopecia, neuropatía periférica, náuseas y fatiga [ver Reacciones adversas]. Las reacciones adversas severas más comunes de ABRAXANE en combinación con Carboplatino para cáncer de pulmón no microcítico son anemia (4%) y neumonía (3%). Las reacciones adversas más comunes que conllevaron a la discontinuación permanente de ABRAXANE fueron neutropenia (3%), trombocitopenia (3%) y neuropatía periférica (1%). Las reacciones adversas más comunes que conllevaron a la reducción de dosis de ABRAXANE fueron neutropenia (24%), trombocitopenia (13%) y anemia (6%). Las reacciones adversas que conllevaron a la suspensión o retraso de las dosis de ABRAXANE fueron neutropenia (41%), trombocitopenia (30%) y anemia (16%). En un estudio abierto, randomizado de ABRAXANE en combinación con gemcitabina para adenocarcinoma pancreático [ver Estudios clínicos], las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20%) seleccionadas (con una incidencia más elevada ≥ 5%) de ABRAXANE son neutropenia, fatiga, neuropatía periférica, náuseas, alopecia, edema periférico, diarrea, pirexia, vómitos, disminución del apetito, sarpullido y deshidratación. Las reacciones adversas serias más frecuentes de ABRAXANE (con una incidencia más elevada ≥ 1%) son pirexia (6%), deshidratación (5%), neumonía (4%) y vómitos (4%). Las reacciones adversas más frecuentes que resultan en la discontinuación permanente de ABRAXANE son neuropatía periférica (8%), fatiga (4%) y trombocitopenia (2%). Las reacciones adversas más frecuentes que resultan en la reducción de la dosis de ABRAXANE son neutropenia (10%) y neuropatía periférica (6%). Las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la suspensión o al retraso en la dosis de ABRAXANE son neutropenia (16%), trombocitopenia (12%), fatiga (8%), neuropatía periférica (15%), anemia (5%) y diarrea (5%).

Experiencia en ensayos clínicos en cáncer de mama metastásico: la tabla 3 muestra la frecuencia de las reacciones adversas importantes en un ensayo comparativo al azar para los pacientes que recibieron ABRAXANE como único agente o una inyección de paclitaxel para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

Tabla 6: Frecuencia de reacciones adversas importantes que surgen del tratamiento en un estudio al azar con un cronograma cada 3 semanas

Porcentaje de pacientes

ABRAXANE 260 mg/m2 durante 30 min (n=229)

Inyección de paclitaxel 175 mg/m2 durante 3 hb (n=225)

Médula ósea

Neutropenia

< 2,0 x 109/l

80

82

< 0,5 x 109/l

9

22

Trombocitopenia

< 100 x 109/l

2

3

< 50 x 109/l

<1

<1

Anemia

< 11 g/dl

33

25

< 8 g/dl

1

<1

Infecciones

24

20

Neutropenia febril

2

1

Sangrado

2

2

Reacción de hipersensibilidadc

Todos

4

12

Severad

0

2

Tabla 6: Frecuencia de reacciones adversas importantes que surgen del tratamiento en un estudio al azar con un cronograma cada 3 semanas

Porcentaje de pacientes

Cardiovascular

Alteración de los signos vitales durante la administración

Bradicardia

<1

<1

Hipotensión

5

5

Eventos cardiovasculares severosd

3

4

ECG anormal

Todos los pacientes

60

52

Pacientes con inicio anormal

35

30

Respiratorios

Tos

7

6

Disnea

12

9

Neuropatía sensitiva

Cualquier síntoma

71

56

Síntomas severosd

10

2

Mialgia/Artralgia

Cualquier síntoma

44

49

Síntomas severosd

8

4

Astenia

Cualquier síntoma

47

39

Síntomas severosd

8

3

Sobre la base del peor Grado de los Criterios de Terminología Común para las Reacciones Adversas (CTCAE), versión 2, del Instituto Nacional del Cáncer. Los pacientes a los que se aplicaron inyecciones de paclitaxel recibieron medicación previa. Incluye reacciones relacionadas con el tratamiento referidas a la hipersensibilidad (por ej.: rubor, disnea, dolor en el pecho, hipotensión) que comenzaron el día de la administración de la dosis. Las reacciones severas se definen como por lo menos una toxicidad de Grado 3.

Experiencias de reacciones adversas por sistema corporal

Desórdenes hematológicos

La neutropenia dependió de la dosis y fue reversible. Entre los pacientes con cáncer de mama metastásico de un ensayo al azar, el recuento de neutrófilos disminuyó a menos de 500 células/mm3 (Grado 4) en el 9% de los pacientes tratados con una dosis de 260 mg/m2, comparado con el 22% de los pacientes que recibieron una inyección de paclitaxel con una dosis de 175 mg/m2. Se ha observado pancitopenia en los ensayos clínicos.

Infecciones

Se informaron episodios infecciosos en el 24% de los pacientes tratados con ABRAXANE. Las complicaciones infecciosas informadas con más frecuencia fueron candidiasis oral, infecciones de las vías respiratorias y neumonía.

Reacciones de hipersensibilidad (HSRs)

Se produjeron reacciones de hipersensibilidad de Grado 1 ó 2 el día de la administración de ABRAXANE, que consistieron en disnea (1%) y rubor, hipotensión, dolor en el pecho y arritmia (todos <1%). No se estudió el uso de ABRAXANE en pacientes que mostraron hipersensibilidad previa a la inyección de paclitaxel o a la albúmina humana.

Cardiovasculares

Se produjo hipotensión, durante la infusión de 30 minutos, en el 5% de los pacientes. La bradicardia, durante la infusión de 30 minutos, se produjo en <1% de los pacientes. Estos cambios de los signos vitales la mayoría de las veces no tuvieron síntomas ni precisaron una terapia específica o la interrupción del tratamiento. Se produjeron reacciones cardiovasculares severas posiblemente relacionadas con el agente único ABRA-XANE en aproximadamente el 3% de los pacientes. Estas reacciones incluyeron isquemia/infarto cardiaco, dolor de pecho, paro cardiaco, taquicardia supraventricular, edema, trombosis, tromboembolia pulmonar, embolia pulmonar e hipertensión. Se informaron casos de accidentes cerebrovasculares (apoplejías) y ataques isquémicos transitorios. Las anormalidades de los electrocardiogramas (ECG) fueron comunes entre los pacientes al inicio. Las anormalidades de los ECG en estudio generalmente no produjeron síntomas, no fueron limitantes de la dosis y no precisaron intervenciones. Se observaron anormalidades de ECG en el 60% de los pacientes. Entre los pacientes con ECG normal antes de ingresar al estudio, el 35% desarrolló una característica anormal mientras estuvo en el estudio. Las modificaciones de ECG informadas con más frecuencia fueron anormalidades de repolarización no específicas, bradicardia sinusal y taquicardia sinusal.

Respiratorios

Se informaron disnea (12%), tos (7%) y neumotórax (<1%) tras el tratamiento con ABRAXANE.

Neurológicos

La frecuencia y gravedad de la neuropatía sensitiva aumentaron con la acumulación de la dosis. La neuropatía sensitiva fue la causa de la interrupción de ABRAXANE en 7/229 (3%) pacientes. Veinticuatro pacientes (10%) tratados con ABRAXANE desarrollaron neuropatía periférica de Grado 3; de estos pacientes, 14 tuvieron una mejora documentada tras un promedio de 22 días; 10 pacientes reanudaron el tratamiento con una dosis reducida de ABRAXANE y 2 lo interrumpieron debido a una neuropatía periférica. De los 10 pacientes sin mejoría documentada, 4 interrumpieron el estudio debido a una neuropatía periférica.

No se observaron neuropatías sensitivas de Grado 4. Sólo se observó un incidente de neuropatía motora (Grado 2) en uno de los brazos del ensayo controlado.

Trastornos de la visión

Se produjeron disturbios oculares/visuales en el 13% de todos los pacientes (n=366) tratados con ABRAXANE y el 1% fue severo. Se informaron casos severos (queratitis y visión borrosa) en pacientes que recibieron dosis mayores a las recomendadas (300 ó 375 mg/m2). Estos efectos generalmente fueron reversibles.

Artralgia/mialgia

Los síntomas generalmente fueron transitorios, se produjeron dos o tres días después de la administración de ABRAXANE y desaparecieron a los pocos días.

Hepáticos

Se informaron aumentos de la GGT de Grado 3 ó 4 en el 14% de los pacientes tratados con ABRAXANE y en el 10% de los pacientes tratados con una inyección de paclitaxel en un ensayo al azar.

Renales

En total, el 11% de los pacientes tuvo un aumento de la creatinina; el 1% fue severo. Las toxicidades renales no produjeron interrupciones, reducciones o demoras de la dosis.

Otras reacciones clínicas

Se informaron cambios en las uñas (cambios en la pigmentación o decoloración de la base de las uñas). Se produjo edema en el 10% de los pacientes; ningún paciente tuvo edema severo. También se informaron deshidratación y pirexia.

Experiencia de ensayos clínicos en cáncer de pulmón no microcítico

Las reacciones adversas fueron evaluadas en 514 pacientes tratados con ABRAXANE/Carboplatino y en 524 pacientes tratados con inyección de paclitaxel/Carboplatino que recibieron tratamiento sistémico de primera línea para cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) localmente avanzado (etapa IIIB) o metastásico (IV) en un ensayo abierto, multicéntrico y aleatorizado. ABRAXANE fue administrado como infusión intravenosa durante 30 minutos con una dosis de 100 mg/m2 en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días. La inyección de paclitaxel fue administrada como infusión intravenosa durante 3 horas con una dosis de 200 mg/m2, luego de la premedicación. En ambos grupos de tratamiento, se administró Carboplatino de forma intravenosa a una dosis de AUC = 6 mg•min/mL en el día 1 de cada ciclo de 21 días luego de finalizar la infusión de ABRAXANE/paclitaxel.

Las diferencias en la dosis y esquema de paclitaxel entre los dos grupos limitan la comparación directa de reacciones adversas dependientes de la dosis y el esquema. Entre los pacientes evaluables con respecto a las reacciones adversas, la mediana de edad era de 60 años, el 75% eran hombres y el 81% eran de raza blanca, el 49% tenía adenocarcinoma, el 43% tenía cáncer de pulmón de células escamosas, el 76% tenía la escala ECOG PS 1. Los pacientes en ambos grupos de tratamiento recibieron una mediana de 6 ciclos de tratamiento. Las siguientes reacciones adversas comunes (incidencia ≥ 10) fueron observadas a una incidencia similar en pacientes tratados con ABRAXANE más Carboplatino y en aquellos tratados con inyección de paclitaxel más Carboplatino: alopecia 56%, náuseas 27%, fatiga 25%, apetito disminuido 17%, astenia 16%, constipación 16%, diarrea 15%, vómitos 12%, disnea 12% y rash 10% (las tasas de incidencia son para el grupo de tratamiento de ABRAXANE más Carboplatino). La Tabla 7 muestra la frecuencia y severidad de las anormalidades detectadas en el laboratorio, que ocurrie-ron con una diferencia de ≥ 5% para todos los grados (1-4) o ≥ 2% para toxicidad Grado 3-4 entre pacientes tratados con ABRAXANE más Carboplatino o inyección de paclitaxel más Carboplatino.

Tabla 7: Anormalidades hematológicas seleccionadas y detectadas en laboratorio con una diferencia de ≥ 5% para los grados (1-4) o ≥ 2% para la toxicidad Grado 3-4 entre grupos de tratamiento

ABRAXANE (100 mg/m2 semanales) más Carboplatino

Inyección de Paclitaxel (200 mg/m2 cada 3 semanas) más Carboplatino

Grados 1-4 (%)

Grados 3-4 (%)

Grados 1-4 (%)

Grados 3-4 (%)

Anemia1,2

98

28

91

7

Neutropenia 1,3

85

47

83

58

Tromboci-topenia1,3

68

18

55

9

1 508 pacientes evaluados en el grupo tratado con ABRAXANE/Carboplatino

2 514 pacientes evaluados en el grupo tratado con inyección de paclitaxel/Carboplatino

3 513 pacientes evaluados en el grupo tratado con inyección de paclitaxel/Carboplatino

La Tabla 8 muestra la frecuencia y la severidad de las reacciones adversas que ocurrieron con una diferencia de ≥ 5% para todos los grados (1-4) o ≥ 2% para el Grado 3-4 entre el grupo de 514 pacientes tratados con ABRAXANE más Carboplatino en comparación con los 524 pacientes que recibieron inyección de paclitaxel más Carboplatino.

Tabla 8: Reacciones adversas seleccionadas con una dife-rencia de ≥5% para todos los grados de toxicidad o ≥2% para la toxicidad Grado 3-4 entre los grupos de tratamiento

Grupo de órganos y sistema

MedDRA v 12.1

Término preferido

ABRAXANE (100 mg/m2 semanales) + Carboplatino

(N=514)

Inyección de paclitaxel (200 mg/m2 cada 3 semanas) + Carboplatino

(N=524)

Toxicidad Grado 1-4 (%)

Toxicidad Grado 3-4 (%)

Toxicidad Grados 1-4 (%)

Toxicidad Grado 3-4 (%)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía periféricaa

48

3

64

12

Tabla 8: Reacciones adversas seleccionadas con una dife-rencia de ≥5% para todos los grados de toxicidad o ≥2% para la toxicidad Grado 3-4 entre los grupos de tratamiento

Trastornos generales y afecciones en la zona de administración

Edema pe-riférico

10

0

4

<1

Trastornos torácico respiratorios y medias-tínicos

Epistaxis

7

0

2

0

Trastornos músculo- esqueléticos y del tejido conectivo

Artralgia

13

<1

25

2

Mialgia

10

<1

19

2

a La neuropatía periférica es definida por MedDRA Versión 14.0 SMQ neuropatía (amplio alcance).

En el grupo tratado con ABRAXANE más Carboplatino, 17/514 (3%) pacientes desarrollaron neuropatía periférica Grado 3 y ningún paciente desarrolló neuropatía periférica Grado 4. La neuropatía Grado 3 mejoró a Grado 1 o se resolvió en 10/17 pacientes (59%) luego de la interrupción o discontinuación de ABRAXANE.

Experiencia en estudios clínicos en adenocarcinoma del páncreas: ee evaluaron reacciones adversas en 421 pacientes que recibieron ABRAXANE más gemcitabina y 402 pacientes que recibieron gemcitabina para el tratamiento sistémico de primera línea de adenocarcinoma metastásico del páncreas en un estudio abierto, controlado, randomizado, multinacional y multicéntrico. Los pacientes recibieron una mediana de duración del tratamiento de 3,9 meses en el grupo ABRAXANE/gemcitabina y 2,8 meses en el grupo gemcitabina. Para la población tratada, la mediana de la intensidad de dosis relativa para gemcitabina fue del 75% en el grupo ABRAXANE/gemcitabina y del 85% en el grupo gemcitabina. La mediana de la intensidad de dosis relativa de ABRAXANE fue del 81%. La Tabla 9 muestra la frecuencia y la severidad de las anormalidades detectadas en laboratorio que ocurrieron a una incidencia mayor para toxicidades Grados 1-4 (≥ 5%) o para toxicidad Grado 3-4 (≥ 2%) en pacientes tratados con ABRAXANE más gemcitabina.

Tabla 9. Anormalidades hematológicas seleccionadas detectadas en laboratorio con una incidencia mayor (≥ 5% para eventos Grados 1-4 o ≥ 2% para eventos Grados 3-4) en la rama ABRAXANE/gemcitabina

ABRAXANE (125 mg/m2)/ Gemcitabinad

Gemcitabina

Grados 1-4 (%)

Grados 3-4 (%)

Grados 1-4 (%)

Grados 3-4 (%)

Neutropenia a,b

73

38

58

27

Trombocitopenia b,c

74

13

70

9

a 405 pacientes evaluados en el grupo tratado con ABRAXANE/gemcitabina

b 388 pacientes evaluados en el grupo tratado con gemcitabina

c 404 pacientes evaluados en el grupo tratado con ABRAXANE/gemcitabina

d Se administraron factores de crecimiento de neutrófilos a 26% de los pacientes en el grupo

ABRAXANE/gemcitabina.

La Tabla 10 muestra la frecuencia y la severidad de reacciones adversas que ocurrieron con una diferencia ≥ 5% para todos los grados o ≥ 2% para Grado 3 o superior en el grupo tratado con ABRAXANE más gemcitabina en comparación con el grupo con gemcitabina.

Tabla 10. Reacciones adversas seleccionadas con una incidencia mayor (≥ 5% para toxicidad de todos los grados o ≥ 2% para toxicidad Grado 3 o superior) en la rama ABRAXANE/gemcitabina

Clasificación por sistema y órgano

Reacción adversa

ABRAXANE (125 mg/m2) y gemcitabina (N=421)

Gemcitabina

(N=402)

Todos los grados

Grado 3 o superior

Todos los grados

Grado 3 o superior

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga

248 (59%)

77 (18%)

183 (46%)

37 (9%)

Edema periférico

194 (46%)

13 (3%)

122 (30%)

12 (3%)

Pirexia

171 (41%)

12 (3%)

114 (28%)

4 (1%)

Astenia

79 (19%)

29 (7%)

54 (13%)

17 (4%)

Mucositis

42 (10%)

6 (1%)

16 (4%)

1 (<1%)

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

228 (54%)

27 (6%)

192 (48%)

14 (3%)

Diarrea

184 (44%)

26 (6%)

95 (24%)

6 (1%)

Vómitos

151 (36%)

25 (6%)

113 (28%)

15 (4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia

212 (50%)

6 (1%)

21 (5%)

0

Sarpullido

128 (30%)

8 (2%)

45 (11%)

2 (<1%)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía periféricaa

227 (54%)

70 (17%)

51 (13%)

3 (1%)

Disgeusia

68 (16%)

0

33 (8%)

0

Dolor de cabeza

60 (14%)

1 (<1%)

38 (9%)

1 (<1%)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

152 (36%)

23 (5%)

104 (26%)

8 (2%)

Deshidratación

87 (21%)

31 (7%)

45 (11%)

10 (2%)

Hipocaliemia

52 (12%)

18 (4%)

28 (7%)

6 (1%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos

72 (17%)

0

30 (7%)

0

Epistaxis

64 (15%)

1 (<1%)

14 (3%)

1 (<1%)

Infecciones e infestaciones Trastornos músculo- esqueléticos y del tejido conjuntivo

Infecciones del tracto urinariob

47 (11%

10 (2%)

20 (5%)

1 (<1%)

Dolor en extremidades

48 (11%)

3 (1%)

24 (6%)

3 (1%)

Trastornos psqiuiátricos

Artralgia

47 (11%)

3 (1%)

13 (3%)

1 (<1%)

Mialgia

44 (10%)

4 (1%)

15 (4%)

0

Depresión

51 (12%)

1 (<1%)

24 (6%)

0

a La neuropatía periférica se define por la Versión 15.0 del SMQ de neuropatía de MedDRA (amplio alcance)

b Las infecciones del tracto urinario incluyen los términos preferentes: infección del tracto urinario, cistitis, urosepsis, infección bacteriana del tracto urinario e infección enterocócica del tracto urinario.

Las reacciones adversas clínicamente relevantes adicionales que se informaron en < 10% de los pacientes con adenocarcinoma del páncreas que recibieron ABRAXANE/gemcitabina incluyeron:

Infecciones e infestaciones: candidiasis oral, neumonía. Trastornos vasculares: hipertensión. Trastornos cardiacos: taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva. Trastornos oculares: edema macular cistoideo.

Neuropatía periférica

Se produjo neuropatía periférica Grado 3 en 17% de los pacientes que recibieron ABRAXANE/gemcitabina en comparación con 1% de los pacientes que recibieron solo gemcitabina; ningún paciente manifestó neuropatía peri-férica Grado 4. La mediana del tiempo hasta la primera ocurrencia de neuropatía periférica Grado 3 en la rama ABRAXANE fue de 140 días. Tras la suspensión de la dosis de ABRAXANE, la mediana del tiempo hasta la mejoría de neuropatía periférica Grado 3 a ≤ Grado 1 fue de 29 días. De los pacientes tratados con ABRAXANE con neuropatía periférica Grado 3, el 44% reanudaron ABRAXANE a una dosis reducida.

Sepsis

Se produjo sepsis en 5% de los pacientes que recibieron ABRAXANE/gemcitabina en comparación con 2% de los pacientes que recibieron solo gemcitabina. La sepsis se produjo tanto en pacientes con y sin neutropenia. Los factores de riesgo de sepsis incluyeron obstrucción biliar o presencia de un stent biliar.

Neumonitis

Se produjo neumonitis en 4% de los pacientes que recibieron ABRAXANE/gemcitabina en comparación con 1% de los pacientes que recibieron gemcitabina sola. Dos de 17 pacientes en la rama de ABRAXANE con neumonitis murieron.

Experiencia tras la comercialización con ABRAXA-NE y otras fórmulas de paclitaxel

A menos que se indique lo contrario, las referencias a continuación indican las reacciones adversas identificadas durante el uso tras la aprobación de ABRAXANE. Dado que estas reacciones se informaron en forma voluntaria de una población de tamaño incierto, no siempre es posible calcular en forma confiable la frecuencia o establecer una relación causal a la exposición de la droga.

En algunos casos, puede esperarse que con ABRAXANE se produzcan reacciones severas observadas con la inyección de paclitaxel.

Reacciones de hipersensibilidad

Se informaron reacciones de hipersensibilidad severas y algunas veces fatales con ABRAXANE. No se ha estudiado el uso de ABRAXANE en pacientes que previamente mostraron hipersensibilidad a la inyección de paclitaxel o a la albúmina humana.

Cardiovasculares

Hubo informes de insuficiencia cardiaca congestiva y disfunción ventricular izquierda con ABRAXANE. La mayoría de las personas había recibido tratamiento previo con fármacos cardiotóxicos, como por ejemplo antraciclinas, o padecía una enfermedad cardiaca subyacente.

Respiratorias

Hubo informes de neumonitis, neumonía intersticial y embolia pulmonar en pacientes que recibieron ABRAXANE e informes de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia concurrente. Se recibieron informes de fibrosis pulmonar como parte de la supervisión continua de la seguridad de la inyección de paclitaxel y ésta también puede observarse con ABRAXANE.

Neurológicas

Se informaron parálisis nerviosa craneana y paresia de las cuerdas vocales, así como la neuropatía autonómica produjo íleo paralítico.

Trastornos de la visión

Los informes en la literatura de potenciales evocados visuales anormales en pacientes tratados con inyección de paclitaxel sugieren un daño persistente del nervio óptico. Esto también puede observarse con ABRAXANE.

Ha sido reportada la reducción de la agudeza visual debido a edema macular cistoide (CME) durante el tratamiento con ABRAXANE así como con otros taxanes. El CME mejora y la agudeza visual puede restituirse a su estado original luego de la suspensión del tratamiento.

Hepáticas

Se recibieron informes de necrosis hepática y encefalopatía hepática que produjeron la muerte como parte de la supervisión continua de la seguridad de la inyección de paclitaxel y esto puede ocurrir tras el tratamiento con ABRAXANE.

Gastrointestinales (GI)

Hubo informes de obstrucción gastrointestinal, perforación intestinal, pancreatitis y colitis isquémica tras el tratamiento con ABRAXANE. Hubo informes de enterocolitis neutropénica (tiflitis), a pesar de la administración concomitante de G-CSF, en los pacientes tratados sólo con inyección de paclitaxel y en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Reacción en el sitio de inyección

Hubo informes de extravasación de ABRAXANE. Debido a la posibilidad de extravasación, se recomienda monitorear de cerca el lugar de infusión de ABRAXANE por si se produce una posible infiltración durante la adminis-tración del medicamento.

Se informaron reacciones severas tales como flebitis, celulitis, endurecimiento, necrosis y fibrosis como parte de la supervisión continua de la seguridad de la inyección de paclitaxel. En algunos casos, el inicio de la reacción en el lugar de la inyección de paclitaxel en los pacientes inyectados se produjo durante una infusión prolongada o demoró de una semana a diez días. Se informó recurrencia de reacciones cutáneas en el lugar de una extravasación previa tras la administración de la inyección de paclitaxel en un lugar diferente, es decir, “recuerdo”.

Otras reacciones clínicas

Se observaron reacciones cutáneas, incluso erupción generalizada o maculopapular, eritema y prurito con ABRAXANE. Hubo informes de casos de reacciones de fotosensibilidad, fenómeno de recuerdo de radiación y en algunos pacientes previamente expuestos a la Capecitabina, se han notificado casos de eritrodisestesia palmar-plantar. Se informaron síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Hubo informes de conjuntivitis, celulitis y aumento del lagrimeo con la inyección de paclitaxel.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

El metabolismo de paclitaxel es catalizado por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4. En ausencia de estudios clínicos formales de interacciones medicamentosas, debe tenerse cuidado al administrar ABRAXANE conjuntamente con medicamentos inhibidores (por ejemplo: Ketoconazol y otros antifúngicos imidazólicos, Eritromicina, Fluoxetina, gemfibrozilo, Cimetidina, Ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir) o inductores (por ejemplo: Rifampicina, Carbamazepina, Fenitoína, efavirenz, nevirapina) conocidos de CYP2C8 o de CYP3A4.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Efectos hematológicos

La supresión de la médula ósea (principalmente neutropenia) depende de la dosis y es una toxicidad limitante de dosis de ABRAXANE. En estudios clínicos, la neutropenia Grado 3-4 ocurrió en el 34% de pacientes con cáncer de mama metastásico, en el 47% de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y en el 38% de los pacientes con cáncer pancreático.

Se debe realizar un monitoreo en busca de mielotoxicidad por medio de hemogramas completos de forma frecuente, incluido uno previo a la dosis en el día 1 (en caso de MBC) y en los días 1, 8 y 15 (en caso de NSCLC y cáncer pancreático). No administrar ABRAXANE a pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) basal inferior a 1.500 células/mm3. En caso de presentarse neutropenia severa (<500 células/mm3 durante siete días o más) en el transcurso del tratamiento con ABRAXANE, reducir la dosis de ABRAXANE en los ciclos posteriores en pacientes con MBC o NSCLC.

En pacientes con MBC, reiniciar el tratamiento con ciclos cada 3 semanas de ABRAXANE luego de recuperar el ANC a un nivel >1.500 células/mm3 y las plaquetas a un nivel >100.000 células/mm3.

En pacientes con NSCLC, reiniciar el tratamiento si se lo recomienda (ver Dosificación y Administración, Tabla 2) con dosis reducidas permanentemente tanto para ABRAXANE semanal como para Carboplatino cada 3 semanas luego de recuperar el ANC a al menos 1500 células/mm3 y el recuento plaquetario a al menos 100.000 células/mm3 en el día 1 o el ANC a al menos 500 células/mm3 y el recuento plaquetario a al menos 50.000 células/mm3 en los días 8 o 15 del ciclo.

En pacientes con adenocarcinoma del páncreas, suspender ABRAXANE y gemcitabina si el ANC es menor de 500 células/mm3 o las plaquetas son menos de 50.000 células/mm3 y posponer el inicio del siguiente ciclo si el ANC es menor de 1500 células/mm3 o el recuento de plaquetas es menor de 100.000 células/mm3 en el Día 1 del ciclo. Reanudar el tratamiento con la reducción de dosis apropiada si se recomienda.

Sistema nervioso

La neuropatía sensitiva es dependiente de la dosis y del esquema de dosis. En general, ante la aparición de neuropatía sensitiva de Grado 1 ó 2 no es necesario modificar la dosis. En caso de presentarse neuropatía sensitiva ≥ de Grado 3, se recomienda interrumpir el tratamiento hasta la resolución a Grado 1 ó 2 de cáncer de mama metastásico o hasta la resolución a ≤ Grado 1 de NSCLC y cáncer pancreático, seguido de una reducción de la dosis para todos los ciclos posteriores de ABRAXANE.

Sepsis

Se observó sepsis en 5% de los pacientes con o sin neutropenia que recibieron ABRAXANE en combinación con gemcitabina. La obstrucción biliar o la presencia de un stent biliar constituyeron factores de riesgo de sepsis severa o fatal. Si un paciente se vuelve febril (independien-temente del ANC), iniciar el tratamiento con antibióticos de amplio espectro. Para la neutropenia febril, interrumpir ABRAXANE y gemcitabina hasta que se resuelva la fiebre y el ANC sea ≥ 1500; luego reanudar el tratamiento a niveles de dosis reducidos [ver Dosis y administración].

Neumonitis

Se observó neumonitis, incluidos algunos casos que fueron fatales, en 4% de los pacientes que recibieron ABRAXANE en combinación con gemcitabina. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis e interrumpir ABRAXANE y gemcitabina durante la eva-luación de una presunta neumonitis. Luego de descartar una etiología infecciosa y tras realizar un diagnóstico de neumonitis, discontinuar permanentemente el tratamiento con ABRAXANE y gemcitabina.

Hipersensibilidad

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad severas y en ocasiones fatales, incluyendo reacciones anafilácticas. En los pacientes que hayan experimentado reacciones severas de hipersensibilidad a ABRAXANE no debe reiniciarse el tratamiento con esta droga.

Insuficiencia hepática

Dado que la exposición y la toxicidad de paclitaxel pueden aumentar con la insuficiencia hepática, la administración de ABRAXANE en pacientes con esta insuficiencia debe realizarse con precaución. La dosis inicial debe reducirse en pacientes que padezcan insuficiencia hepática moderada y severa.

Albúmina (Humana)

ABRAXANE contiene albúmina (humana), un derivado de la sangre humana. Sobre la base de una selección eficiente de donantes y de procesos de elaboración del producto, existe un riesgo remoto de transmisión de enfermedades virales. También se considera extremamente remoto un riesgo teórico de transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). No se han identificado casos de transmisión de enfermedades virales o CJD para la albúmina.

Uso en el embarazo

ABRAXANE puede causar daños al feto cuando se administra a una mujer embarazada. La administración de partículas de paclitaxel unidas a proteínas a ratas durante la preñez en dosis inferiores a la dosis máxima recomendada en humanos, sobre la base de la superficie corporal, provocó toxicidad fetal, incluso mortalidad intrauterina, aumento de reabsorciones, reducción del número de fetos vivos y malformaciones.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que reciben ABRAXANE. Si este fármaco se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras lo recibe, debe informarse a la paciente sobre el posible peligro para el feto. Debe advertirse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas mientras reciben ABRAXANE

Uso en hombres

Debe advertirse a los hombres que eviten engendrar un hijo mientras reciben ABRAXANE.


Precauciones de preparación y administración

ABRAXANE es un fármaco citotóxico y por lo tanto debe manipularse con precaución, al igual que ocurre con otros compuestos de paclitaxel potencialmente tóxicos. Se recomienda usar guantes. Si ABRAXANE (polvo liofilizado o suspensión reconstituida) entra en contacto con la piel, ésta debe lavarse inmediatamente y a fondo con jabón y agua.

Tras la exposición tópica a paclitaxel, las reacciones pueden incluir picazón, ardor y enrojecimiento. Si ABRAXANE entra en contacto con las membranas mucosas, éstas deben lavarse a fondo con agua abundante. Debido a la posibilidad de extravasación, es aconsejable monitorear de cerca el lugar de infusión por si ésta se produce durante la administración del medicamento. Limitando el tiempo de infusión de ABRAXANE a 30 minutos, de acuerdo a las instrucciones, se reduce la probabilidad de reacciones asociadas a la infusión.

No es necesaria una medicación previa para evitar las reacciones de hipersensibilidad antes de la administración de ABRAXANE. Puede requerirse medicación previa en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al ABRAXANE. En los pacientes que hayan presentado una reacción de hipersensibilidad severa al ABRAXANE no debería reiniciarse la terapia con esta droga.