COMPOSICIÓN:

Fórmula
Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de AMARYL® M 2/500 mg contiene:
Glimepirida 2 mg
Clorhidrato de metformina 500 mg

Excipientes: lactosa monohidrato, glicolato sódico de almidón, Povidona K-30, celulosa microcristalina, crospovidona, estearato de magnesio, hipromelosa, glicol de polietileno 6000, dióxido de titanio (E 171),
cera de carnauba.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones: AMARYL® M está indicado como adyuvante a la dieta y al ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

- En caso de que la monoterapia con glimepirida o metformina no resulta en un nivel adecuado de control glucémico.

- Como reemplazo de la terapia combinada de glimepirida y metformina.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Acción terapéutica: Antidiabético.

Agente hipoglucemiante y antihiperglucémico oral. Código ATC: A10B D02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Glimepirida:

a) Modo de acción: La glimepirida disminuye la concentración de glucosa en sangre (tanto en personas sanas como en pacientes con diabetes mellitus tipo 2), principalmente por la estimulación de la liberación de insulina de las células beta pancreáticas. Este efecto se debe predominantemente a la respuesta mejorada de las células beta pancreáticas al estímulo fisiológico de la glucosa. Aún con una reducción equivalente de la glucosa sanguínea, la administración de dosis bajas de glimepirida en animales y voluntarios sanos, produce la liberación de cantidades más pequeñas de insulina en comparación con la glibenclamida. Este hecho señala la existencia de efectos extrapancreáticos de la glimepirida (insulino-sensibilizadores e insulino-miméticos).

Más aún, comparada con otras sulfonilureas, la glimepirida tiene menos efecto sobre el sistema cardiovascular. Reduce la agregación plaquetaria (datos en animales e in vitro) y lleva a una disminución marcada de la formación de placas ateroscleróticas (datos en animales).

Liberación de insulina: Como todas las sulfonilureas, la glimepirida regula la secreción de insulina por interacción con el canal de potasio ATP-sensible en las células beta de la membrana. A diferencia de otras sulfonilureas, la glimepirida se une específicamente a la proteína 65kDa ubicada en la membrana de la célula beta.

Esta interacción de la glimepirida con su proteína ligante determina la probabilidad de que el canal de potasio ATP-sensible pueda abrirse o cerrarse.

La glimepirida cierra el canal de potasio. Esto induce la despolarización de la célula beta, la apertura de los canales de calcio voltaje-sensitivos y el ingreso de calcio a la célula. El incremento de la concentración intracelular de calcio activa la liberación de insulina por exocitosis.

La glimepirida se une y se separa de su proteína ligante mucho más rápidamente y, por lo tanto, con mayor frecuencia que la glibenclamida. Se asume que esta alta velocidad característica del intercambio con la proteína ligante es la responsable de su efecto sensibilizador de glucosa y de la protección de las células beta frente a la desensibilización y el agotamiento prematuro.

Efecto insulino-sensibilizante: La glimepirida aumenta la acción de la insulina sobre la captación periférica de glucosa (datos en humanos y en animales).

Efecto insulino-mimético: La glimepirida mimetiza la acción de la insulina sobre la captación periférica de glucosa y sobre la producción de glucosa hepática.

La captación periférica de glucosa ocurre por su transporte hacia el interior de las células musculares y grasas. La glimepirida incrementa directamente el número de moléculas transportadoras de glucosa en la membrana plasmática de las células musculares y grasas. El mayor ingreso de glucosa produce la activación de la glicosilfosfatidilinositol-fosfolipasa C específica. Como consecuencia, los niveles de cAMP celular decrecen, causando la reducción de la actividad de la proteinquinasa A; esto, a su vez, produce la estimulación del metabolismo de la glucosa.

La glimepirida inhibe la producción hepática de glucosa aumentando la concentración de fructosa-2,6-bifosfato (que es un inhibidor de la glucogénesis).

Efectos sobre la agregación plaquetaria y sobre la formación de placas ateroscleróticas: La glimepirida reduce la agregación plaquetaria in vitro e in vivo. Este efecto es, probablemente, resultado de una inhibición selectiva de la ciclooxigenasa, responsable de la formación de tromboxano A, un importante factor endógeno de agregación plaquetaria.

La glimepirida reduce significativamente la formación de placas ateroscleróticas en animales. El mecanismo no ha sido determinado todavía.

Efectos cardiovasculares: A través de los canales de potasio ATP-sensibles (ver más arriba), las sulfonilureas afectan también el sistema cardiovascular. Comparada con las sulfonilureas convencionales, la glimepirida tiene efecto significativamente menor sobre el sistema cardiovascular (datos en animales). Esto podría ser explicado por la naturaleza específica de su interacción con la proteína ligante del canal de potasio ATP-sensible.

b) Características farmacodinámicas

En personas sanas, la dosis oral mínima efectiva es aprox. 0,6 mg. El efecto de glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La respuesta fisiológica al ejercicio físico intenso (reducción de la secreción de insulina) sigue existiendo en presencia de glimepirida.

No hubo ninguna diferencia significativa en el efecto cuando el medicamento se administró 30 minutos o inmediatamente antes de la comida. En pacientes diabéticos puede lograrse buen control metabólico durante 24 horas con dosis única. Más aún, en un estudio clínico, se logró buen control metabólico en 12 de 16 pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina: 4 a 79 ml/min.).

Aunque el “hidroxi” metabolito de la glimepirida causa pequeña pero importante reducción de la glucosa sérica en personas sanas, este hecho explica solamente una parte del efecto total del medicamento.

Tratamiento combinado con insulina: En pacientes no controlados adecuadamente con la dosificación máxima de glimepirida se puede iniciar terapia concomitante con insulina. En dos estudios, la combinación logró igual control metabólico que la insulina sola; sin embargo, la dosis promedio necesaria de insulina fue más baja que con la terapia combinada.

Metformina: La metformina es una biguanida con efecto reductor de la hiperglucemia, que disminuye la glucosa plasmática basal y postprandial. Ésta no estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, no produce hipoglucemia. La metformina puede actuar a través de tres mecanismos:

- Por reducción de la producción de glucosa hepática, inhibiendo la gluconeogénesis y la glucogenolisis;

- en el músculo, incrementando modestamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captura y el uso de la glucosa periférica;

- retrasando la absorción de glucosa intestinal.

La metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular actuando en la glucógeno sintetasa.

La metformina incrementa la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, independientemente de su acción en la glucemia, la metformina tiene efectos favorables en el metabolismo de los lípidos. Esto se ha demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados, a mediano o a largo plazo: la metformina reduce los niveles de colesterol total, de C-LDL y de triglicéridos.

Farmacocinética

Glimepirida:

Absorción, distribución, metabolismo y eliminación: La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es completa. La ingesta de alimentos no tiene influencia relevante en la absorción. Las concentraciones séricas máximas (Cmáx) se alcanzan aproximadamente 2,5 horas después de la ingestión oral (309 ng/ml durante la dosificación múltiple de 4 mg diarios) y hay una relación lineal entre “Cmáx” y “AUC” (área bajo la curva “tiempo/concentración”, por sus siglas en inglés). El volumen de distribución (aprox. 8,8 litros) de glimepirida es muy bajo (es igual, de un modo general, al espacio de distribución de albúmina). La glimepirida se liga a proteínas en más del 99% y tiene baja depuración (aprox. 48 ml/min.). La vida-media promedio dominante en suero, relevante para las concentraciones séricas con dosis multiples, está entre 5 a 8 horas. Se encontraron valores de vida-media apenas un poco mayores con dosis altas.

Después de una dosis simple de glimepirida radiomarcada, se recobró el 58% de la radioactividad en orina y 35% en heces. No se detectó fármaco inalterado en orina. Fueron identificados dos metabolitos en heces y orina, el “hidroxi” derivado y el “carboxi” derivado, resultantes probablemente del metabolismo hepático, cuya principal enzima es el CYP2C9. Después de la administración oral de glimepirida, la vida-media terminal de estos metabolitos fue de 3 a 6 y 5 a 6 horas, respectivamente.

La comparación de la misma dosificación diaria administrada en dosis única y múltiple, no reveló diferencias significativas en la farmacocinética y la variabilidad intraindividual fue muy baja. Tampoco hubo acumulación relevante.

La farmacocinética en cinco pacientes no diabéticos después de cirugía de conducto biliar fue similar a la observada en personas sanas.

Poblaciones especiales

Género: La farmacocinética fue similar entre pacientes hombres y mujeres.

Ancianos: La farmacocinética fue similar entre pacientes y entre jóvenes y ancianos (mayores de 65 años). Pacientes pediátricos:

Pacientes pediátricos: Un estudio que evalúa la farmacocinética, seguridad, y tolerabilidad de una dosis única de 1 mg de Glimepirida en 30 pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad) con diabetes tipo 2, la AUC (0-último) media, Cmáx y t1/2 fueron similares a los observados previamente en adultos.

Insuficiencia renal: En un estudio abierto de dosis única, realizado en 15 pacientes con insuficiencia renal, la glimepirida (3 mg) se administró a 3 grupos de pacientes con diferentes niveles de depuración media de creatinina (CLcr); (Grupo I, CLcr = 77,7 mL/min, n = 5), (Grupo II, CLcr = 27,4 mL/min, n = 3), and (Grupo III, CLcr = 9,4 mL/min, n = 7). Glimepirida fue bien tolerada en los 3 grupos. En pacientes con baja depuración de creatinina, hubo tendencia al aumento de la depuración de glimepirida y disminución de la media de las concentraciones séricas, muy probablemente como resultado de una eliminación más rápida por menor unión a proteínas. La eliminación renal de los dos metabolitos fue deteriorada. Los resultados de un estudio de titulación de dosis múltiple realizado en 16 pacientes con NIDDM con insuficiencia renal, utilizando dosis de 1-8 mg al día durante 3 meses fueron consistentes con los resultados observados después de una dosis única. Todos los pacientes con una depuración de creatinina inferior a 22 ml / min tuvieron un control adecuado del nivel de glucosa con un régimen de dosificación de sólo 1 mg al día. En general, no se debe asumir ningún riesgo adicional de acumulación en tales pacientes.

No se sabe si la Glimepirida es dializable.

Metformina:

Absorción, distribución, metabolismo y eliminación

Después de una dosis oral de metformina, el tmáx se alcanza en 2.5 horas. La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de metformina es aproximadamente del 50-60% en personas sanas. Después de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en heces fue del 20-30%.

Después de su administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se asume que la farmacocinética de la absorción de metformina es no lineal. Con las dosis de metformina y el esquema de administración usual, la concentración plasmática en estado estable se alcanzan en un lapso de 24-48 horas y generalmente es menor a 1 μg/mL. En estudios clínicos controlados, el nivel plasmático máximo de metformina (Cmáx) no excedió los 4 μg/mL, inclusive a dosis máximas.El alimento disminuye y retrasa ligeramente la absorción de la metformina. Después de administrar una dosis de 850 mg, se observó una concentración máxima plasmática 40% menor, una disminución del 25% en el AUC y una prolongación de 35 minutos del tiempo para la concentración plasmática máxima. Se desconoce la relevancia de esta disminución.

La unión a proteínas en plasma es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es menor que la plasmática y aparece casi al mismo tiempo. Es muy probable que los eritrocitos representen un compartimiento secundario de distribución. El VD promedio varió entre 63 – 276 L.

La metformina se excreta inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

La depuración renal de metformina es > 400 mL/min, indicando que la metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Después de una dosis oral, la vida media de eliminación terminal aparente es aproximadamente de 6.5 horas. Cuando la función renal está alterada, la depuración renal disminuye en proporción a la de creatinina y, por lo tanto, la vida media de eliminación se prolonga, dando como resultado el aumento del nivel de metformina en plasma.

REACCIONES ADVERSAS:

Glimepirida y Metformina: El uso combinado de ambos compuestos, de manera libre o fija, se asocia con las mismas características de seguridad como el uso de cada compuesto independiente.

Glimepirida:

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Hipoglucemia puede presentarse como consecuencia de la acción reductora del nivel de glucosa sanguínea de glimepirida y podría ser de duración prolongada. Los posibles síntomas de hipoglucemia son cefalea, hambre voraz, náuseas, vómitos, laxitud, somnolencia, alteración del sueño, desasosiego, agresividad, dificultad de concentración, alerta y reacción, depresión, confusión, dificultad para hablar, afasia, desórdenes visuales, temblor, paresia, disturbios en los sentidos, mareo, sensación de desamparo, pérdida del auto control, delirio, convulsiones cerebrales, somnolencia y pérdida de conciencia hasta e incluyendo estado de coma, respiración superficial y bradicardia. Además, podrían presentarse signos de contrarregulación adrenérgica tales como sudoración, piel pegajosa, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho y arritmias cardíacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo puede parecerse al de un accidente cerebro vascular. Los síntomas de hipoglucemia casi siempre desaparecen cuando ésta se corrige.

Trastornos oculares: Especialmente al comienzo del tratamiento, podría haber deficiencia visual temporal debida al cambio del nivel de azúcar en sangre. La causa es la alteración temporal de la turgencia, y por lo tanto del índice de refracción de los cristalinos (todo esto dependiendo del nivel sanguíneo de glucosa).

Trastornos gastrointestinales: Pueden presentarse, ocasionalmente, síntomas gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, sensación de presión o plenitud en el epigastrio, dolor abdominal y diarrea. En casos aislados, podría presentarse hepatitis, elevación de las enzimas hepáticas y/o colestasis e ictericia que pueden progresar a una insuficiencia hepática con riesgo de muerte pero puede revertirse tras la descontinuación de glimepirida.Disgeusia (frecuencia desconocida).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Pueden presentarse cambios en el hemograma. Estos cambios pueden incluir – rara vez trombocitopenia y en casos aislados leucopenia, anemia hemolítica, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis o pancitopenia. Casos de trombocitopenia grave con recuento de plaquetas inferior a 10.000 /μL y la púrpura trombocitopénica se han reportado en la experiencia post-comercialización (frecuencia no conocida).

Trastornos de la Piel y tejido subcutáneo: Alopecia (frecuencia desconocida).

Trastornos generales: Ocasionalmente se presentan reacciones alérgicas o pseudoalérgicas, por ej., prurito, urticaria o erupciones cutáneas. Tales reacciones moderadas pueden desencadenar reacciones serias con disnea y caída de la presión sanguínea, llegando algunas veces hasta el shock. Por lo tanto, en caso de urticaria, se debe llamar al médico inmediatamente. En casos aislados, pueden disminuir la concentración de sodio sérico y presentarse vasculitis alérgica o hipersensibilidad de la piel a la luz.

Investigación: Así como todas las sulfonilúreas, la Glimepirida puede ocasionar aumento de peso (frecuencia desconocida).

Metformina: Síntomas gastrointestinales como náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito (>10%) ocurren con mayor frecuencia al inicio del tratamiento y se resuelven de manera espontánea en la mayoría de los casos. Para prevenir estos síntomas gastrointestinales, se recomienda tomar metformina en 2 o 3 dosis diarias durante o después de las comidas. Un aumento lento de la dosis puede también mejorar la tolerancia gastrointestinal.

- Sabor metálico (3%), se reporta comúnmente.

- Eritema leve se ha informado en algunos individuos hipersensibles. La incidencia de dichos efectos se considera como muy raros (<0,01%).

- El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución en la absorción de vitamina B12. En muy pocas ocasiones resulta en deficiencia clínicamente significativa de vitamina B12 (<0,01%). Sin embargo, en pacientes con deficiencia de vitamina B12 se han reportado casos de neuropatía periférica durante la experiencia de post-comercialización (frecuencia desconocida).

La acidosis láctica es muy rara: 0,03 casos/ 1000 pacientes-año (ver Advertencias).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Desconocida: Anemia hemolítica.

Investigaciones

Desconocida: Reducción de los niveles de tirotropina en pacientes con hipotiroidismo (ver Precauciones); Hipomagnesemia por diarrea.

Trastornos del sistema nervioso

Desconocida: Encefalopatía.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Desconocida: Fotosensibilidad.

Trastornos hepatobiliares: Se han recibido reportes de anormalidades en las pruebas de función hepática que se resuelven tras la suspensión del tratamiento con metformina.

Conducir un vehículo o realizar otras tareas peligrosas

Glimepirida: El estado de alerta y reacción pueden verse afectados debido a la hipo o hiperglucemia, especialmente al inicio o por modificación del tratamiento o cuando glimepirida no se toma con regularidad. Esto puede afectar a la capacidad para conducir o manejar maquinaria.Metformina: La monoterapia con metformina no causa hipoglucemia y por lo tanto no tiene ningún efecto sobre la capacidad para conducir o utilizar las máquinas. Sin embargo, los pacientes deben ser alertados sobre el riesgo de hipoglucemia cuando la metformina se usa en combinación con otros agentes antidiabéticos (sulfonilureas, insulina, repaglinida).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones

Glimepirida: Las interacciones que a continuación se detallan se basan en la experiencia obtenida con glimepirida o con otras sulfonilureas.

• La glimepirida se metaboliza a través del citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Tener en cuenta este hecho al administrar glimepirida conjuntamente con inductores (ej., rifampicina) o inhibidores (ej., fluconazol) del CYP2C9.

• Puede ocurrir potenciación del efecto hipoglucemiante y por lo tanto, la administración concomitante con alguno de los siguientes medicamentos puede provocar hipoglucemia: insulina u otros antidiabéticos orales, inhibidores de la ECA, esteroides anabólicos u hormonas sexuales masculinas, cloranfenicol, derivados cumarínicos, ciclofosfamida, disopiramida, fenfluramina, feniramidol, fibratos, fluoxetina, guanetidina, ifosfamida, inhibidores de la MAO, miconazol, fluconazol, ácido para-aminosalicílico, pentoxifilina (en dosis parenterales altas), fenilbutazona, azapropazona, oxifenbutazona, probenecid, quinolonas, salicilatos, sulfinpirazona, claritromicina, antibióticos sulfonamídicos, tetraciclinas, tritocualina, trofosfamida; alopurinol, antiinflamatorios no esteroidales.

• Se puede presentar disminución del efecto antidiabético y aumento del nivel sanguíneo de glucosa cuando se ingiere junto con alguno de los siguientes medicamentos: acetazolamida, barbituratos, corticoesteroides, diazóxido, diuréticos, epinefrina (adrenalina) y otros agentes simpaticomiméticos, glucagón, laxantes (después de uso prolongado), ácido nicotínico (en dosis altas), estrógenos y progestágenos, fenotiazinas, fenitoína, rifampicina, hormonas tiroideas; clorpromazina.

• Tanto la potenciación como el debilitamiento del efecto antidiabético podrían aparecer como consecuencia de los antagonistas de los receptores H2, betabloqueadores, clonidina y reserpina.

• Bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos tales como betabloqueadores, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica a la hipoglucemia podrían estar reducidos o ausentes.

• Tanto el consumo agudo como crónico de alcohol puede potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de glimepirida en forma impredecible.

• El efecto de los derivados cumarínicos podría verse potenciado o debilitado.

• Secuestrante de ácidos biliares: Colesevelam se une a la glimepirida y reduce la absorción de glimepirida en el tracto gastrointestinal. No se observó ninguna interacción cuando la glimepirida fue administrada al menos 4 horas antes del colesevelam. Por lo tanto la glimepirida debe administrarse al menos 4 horas antes de colesevelam.

Metformina:

Uso concomitante no recomendado

Alcohol: La intoxicación alcohólica está indicada con un mayor riesgo de acidosis láctica, en particular en caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática. Es necesario evitar el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol.

Agentes de contraste yodados: La metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento de imagen y no debe reiniciarse hasta al menos 48 horas después, siempre que se haya reevaluado la función renal y constatar que es estable (ver Posología y Advertencias y Precauciones).

Combinaciones que requieren precauciones de uso: Algunos medicamentos pueden afectar negativamente a la función renal, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, p. AINEs, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa. Al iniciar o usar estos productos en combinación con metformina, es necesario un estrecho control de la función renal.Glucocorticoides (por vía sistémica y local), agonistas beta 2 y diuréticos que poseen una actividad hiperglucémica intrínseca. Es importante informar al paciente y llevar a cabo monitoreo de la glucosa sanguínea con mayor frecuencia, especialmente al inicio del tratamiento. Si es necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante el tratamiento concomitante y hasta su descontinuación.

Inhibidores de la ECA pueden disminuir los niveles de glucosa. Si es necesario durante el tratamiento concomitante y hasta su descontinuación, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético.

La Metformina puede disminuir el efecto anticoagulante del Fenprocumon, por lo que se recomienda monitoreo estricto del INR.

La Levotiroxina puede disminuir el efecto hipoglucemiante de la Metformina. Se recomienda el control del nivel de glucosa sanguínea, especialmente al iniciar o suspender terapia con hormona tiroidea y ajuste de dosis de la Metformina de ser necesario.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

La metformina es un sustrato de los transportadores OCT1 y OCT2. La coadministración de metformina con

• Los inhibidores de OCT1 (como el verapamilo) pueden reducir la eficacia de la metformina.

• Los inductores de OCT1 (como la rifampicina) pueden aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina.

• Inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden disminuir la eliminación renal de la metformina y llevar a un incremento de la concentración plasmática de metformina.

• Los inhibidores de OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden alterar la eficacia y la eliminación renal de la metformina.

Por lo tanto se recomienda precaución, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, en la administración concomitante de estos medicamentos con metformina, debido al posible incremento de la concentración plasmática de metformina. Ajustes en la dosis de metformina debe ser considerado, si necesario, ya que inhibidores/inductores de OCT pueden alterar la eficacia de la metformina.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Última revisión: 11-Apr-2018.

Versión: CCDS v11.

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RECOMENDACIONES:

Advertencias

Glimepirida: En situaciones excepcionalmente estresantes (por ej., trauma, cirugía, infecciones febriles) la regulación de la glucosa sanguínea puede deteriorarse y para mantener buen control metabólico puede ser necesario un cambio temporal a insulina. La glimepirida debe ser tomada poco antes o durante una comida. Cuando las comidas se realicen a horas irregulares o se omitan, el tratamiento con glimepirida puede llevar a una hipoglucemia. Los posibles síntomas de hipoglucemia incluyen: dolor de cabeza, apetito intenso, náuseas, vómitos, lasitud, somnolencia, desórdenes del sueño, cansancio, agresividad, falta de concentración, de alerta y de tiempo de reacción, depresión, confusión, desórdenes del habla y visuales, afasia, temblores, paresias, alteraciones sensoriales, vértigo, indefensión, pérdida de autocontrol, delirios, convulsiones cerebrales, somnolencia y pérdida de conciencia que puede progresar a coma, respiración rápida y bradicardia. Además pueden presentarse signos de contrarregulación adrenérgica tales como sudoración, humedad cutánea, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho y arritmias cardíacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico grave puede parecerse al de un ictus. Los síntomas casi siempre pueden ser rápidamente controlados con la ingesta inmediata de carbohidratos (azúcar). Los edulcorantes artificiales no tienen efecto. Se sabe por otras sulfonilureas, que la hipoglucemia puede ser recurrente a pesar de que las medidas para contrarrestarla sean satisfactorias inicialmente. En caso de hipoglicemia grave o prolongada, controlada sólo de forma transitoria con el uso de las cantidades habituales de azúcar, se requiere tratamiento médico inmediato y, ocasionalmente, hospitalización. Los factores que favorecen la hipoglucemia incluyen:

• Poca disposición o (más común en pacientes ancianos) incapacidad del paciente para cooperar

• Desnutrición, comidas y horarios de comida irregulares u omisión de las mismas, o períodos de ayuno

• Alteraciones de la dieta

• Desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos

• Consumo de alcohol, especialmente en combinación con omisión de comidas

• Función renal alterada

• Disfunción hepática grave

• Sobredosis de glimepirida

• Ciertas descompensaciones del sistema endocrino que afecten al metabolismo de carbohidratos o a la contraregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo, ciertos desórdenes de la función tiroidea, así como insuficiencias adrenocorticales o de la pituitaria anterior)

• Administración simultánea de otros medicamentos.

El tratamiento con glimepirida requiere determinación periódica de los niveles de glucosa en sangre y orina. Se recomienda la determinación de la proporción de hemoglobina glicosilada. En situaciones de estrés (p.ej. accidentes, cirugías, infecciones con fiebre, etc.) puede estar indicado el cambio temporal a insulina. No se tiene experiencia sobre el uso de glimepirida en pacientes con trastornos hepáticos graves o en diálisis. En pacientes con trastornos hepáticos o renales graves está indicado el cambio a insulina. El tratamiento con agentes del tipo sulfonilureas en pacientes con deficiencia de G6PD puede producir anemia hemolítica. Como glimepirida pertenece a la familia de las sulfonilureas, debe tenerse precaución en pacientes con deficiencia de la G6PD y debe considerarse una alternativa terapéutica no basada en sulfonilureas.Metformina:

Acidosis láctica: La acumulación de metformina ocurre cuando empeora agudamente la función renal y aumenta el riesgo de acidosis láctica. En caso de deshidratación (diarrea o vómitos severos, fiebre o disminución de la ingesta de líquidos), se debe suspender temporalmente la metformina y se recomienda el contacto con un profesional de la salud. Los medicamentos que pueden afectar gravemente la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINE) deben iniciarse con precaución en los pacientes tratados con metformina. Otros factores de riesgo asociados a la acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática, diabetes controlada inadecuadamente, cetosis, ayuno prolongado y cualquier condición asociada con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que pueden causar acidosis láctica (ver Contraindicaciones e Interacciones).

Diagnóstico: Los pacientes y / o cuidadores deben ser informados del riesgo de acidosis láctica. En caso de síntomas sospechosos, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos de laboratorio de diagnóstico son disminución en el pH sanguíneo (< 7,35), nivel plasmático de lactato aumentado (> 5 mmol/L), aumento en la relación lactato/piruvato y del intervalo aniónico.

Función renal: La TFG debe evaluarse antes del inicio del tratamiento y regularmente después (ver Posología y Administración). La metformina está contraindicada en pacientes con TFG <30 ml / min y debe interrumpirse temporalmente en presencia de afecciones que alteran la función renal, véase la Sección Contraindicaciones.

La disminución de la función renal en sujetos ancianos es frecuente y asintomática. Debe tenerse especial precaución en situaciones en las que la función renal se vea afectada, por ejemplo, al iniciar un tratamiento antihipertensivo o un tratamiento con diuréticos y al iniciar el tratamiento con AINE.

Administración del agente de contraste yodado: La administración intravascular de agentes de contraste yodados conduce a un contraste que induce nefropatía, dando lugar a acumulaciones de metformina y un mayor riesgo de acidosis láctica. La metformina debe interrumpirse antes o en el momento de los procedimientos de imagen y no debe reiniciarse hasta al menos 48 horas después, siempre y cuando se haya reevaluado la función renal y se haya demostrado que es estable, véase Dosis y administración e Interacciones.

Cirugía: La metformina debe interrumpirse en el momento de la cirugía bajo anestesia general, espinal o epidural. La terapia puede reiniciarse no antes de las 48 horas posteriores a la cirugía y la reanudación de la nutrición oral y siempre que la función renal haya sido reevaluada y se haya encontrado estable.

Precauciones

Glimepirida: En las semanas iniciales de tratamiento, el riesgo de hipoglucemia puede aumentar y requiere control especialmente cuidadoso. Los factores que favorecen hipoglucemia son:

• Renuencia o incapacidad de cooperación, más común en pacientes mayores

• Alimentación deficiente, horarios irregulares de comida u omisión de comidas

• Desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos

• Alteración de la dieta

• Consumo de alcohol, especialmente cuando se combina con omisión de comidas

• Función renal deficiente

• Deterioro severo de la función hepática

• Sobredosis de glimepirida

• Ciertas alteraciones no compensadas del sistema endócrino que afecten el metabolismo de carbohidratos o la contrarregulación de la hipoglucemia (ej. desórdenes de la función tiroidea e insuficiencia pituitaria anterior o corticoadrenal)

• Administración concomitante con algunos medicamentos (ver Interacciones)

• Tratamiento con glimepirida cuando no corresponde a ninguna indicación

Si existe algún factor de riesgo de hipoglucemia, se puede requerir un ajuste de dosis de Glimepirida o del tratamiento completo. Esto también se aplica cada vez que se presente alguna enfermedad o que cambie el estilo de vida del paciente durante el tratamiento.

Los síntomas de hipoglucemia que reflejan la contrarregulación adrenérgica del cuerpo (ver “Reacciones Adversas”) podrían ser más suaves o estar ausentes cuando la hipoglucemia se desarrolla gradualmente en ancianos, cuando existe neuropatía autonómica o cuando el paciente está recibiendo tratamiento concomitante con betabloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina u otras drogas simpaticolíticas. Casi siempre la hipoglucemia puede ser rápidamente controlada con la inmediata ingesta de carbohidratos (glucosa o azúcar).

A pesar de las medidas inicialmente exitosas, se sabe por otras sulfonilureas que la hipoglucemia puede recurrir. Por lo tanto, los pacientes deberán permanecer bajo riguroso control.

La hipoglucemia severa además requiere tratamiento inmediato y posterior seguimiento con un médico, también - en ciertas circunstancias - con hospitalización del paciente.

El tratamiento con sulfonilureas de pacientes con déficit de glucosa-6-fosfatasa puede desencadenar anemia hemolítica. Dado que glimepirida pertenece a la clase de agentes sulfonilureicos, se debe tener precaución en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfatasa y una alternativa distinta a las sulfonilureas debe ser considerada.Metformina: En pacientes con hipotiroidismo se recomienda realizar un control continuo de los niveles de la Hormona Tiroestimulante TSH (ver Reacciones Adversas).Una disminución de los niveles séricos de vitamina B12 han sido asociados con la administración prolongada de Metformina, lo cual puede ocasionar Neuropatía periférica. Se recomienda monitorear los niveles de Vitamina B12 (ver Reacciones Adversas).

Otras precauciones

- Todos los pacientes deben continuar con su dieta, con una distribución regular de ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta de restricción calórica.

- Se deben realizar las pruebas de laboratorio de rutina para controlar la diabetes mellitus.

- Por sí sola, la metformina nunca causa hipoglucemia. Sin embargo, se recomienda tener precaución al usarla en combinación con insulina o sulfonilureas.

Relacionadas a excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Tener en cuenta en el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus. Este medicamento contiene sodio. Debe tenerse en cuenta en los pacientes con una dieta baja en sodio.

Embarazo y lactancia

Embarazo

Glimepirida: No ingerir glimepirida durante el embarazo, ya que hay riesgo de daño para el feto. La paciente debe cambiar a insulina durante la gestación.

Las pacientes que estén planeando quedar embarazadas deben informárselo a su médico. En estas pacientes se recomienda pasar a insulina.

Metformina: No se tienen datos epidemiológicos relevantes de exposición a metformina durante el embarazo. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales en el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, parto o desarrollo postnatal. Cuando una paciente se embaraza y durante este período, la diabetes no debe tratarse con metformina y debe utilizarse insulina para mantener el control glucémico. Esta medida preventiva disminuye los riesgos de malformaciones fetales asociadas a niveles anómalos de glucosa sanguínea.

Lactancia

Glimepirida: Las mujeres que amamantan no deben ingerir glimepirida (previniendo la posible excreción del fármaco en la leche materna). La paciente debe cambiar a insulina o dejar de amamantar.

Metformina: La metformina se excreta en la leche de ratas lactantes. Datos similares no están disponibles en los seres humanos y se debe decidir si se suspende la lactancia o suspender la metformina, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Posología: En principio, la dosificación de AMARYL® M se regula según el nivel buscado de glucosa en sangre. La dosis de AMARYL® M debe ser la mínima suficiente para lograr el control metabólico deseado.

Durante el tratamiento con AMARYL® M deben medirse regularmente los niveles de glucosa en sangre y orina. Además, se recomienda realizar regularmente la determinación de hemoglobina glicosilada.

El olvido de la ingesta de una dosis nunca debe ser corregido incrementando la dosis siguiente. Las medidas para solucionar errores (especialmente olvido de una dosis, omisión de una comida o cuando la dosis no puede ingerirse en el horario prescripto) deben ser acordadas de antemano entre médico y paciente.

Debido a que la mejoría en el control de la diabetes está asociada con una sensibilidad mayor a la insulina, los requerimientos de glimepirida pueden disminuir a medida que continúa el tratamiento. Para evitar la hipoglucemia se debe considerar la reducción o interrupción oportuna de la terapia con AMARYL® M.

La dosis más alta recomendada por día es de 8 mg de glimepirida y 2000 mg de metformina.

Las dosis diarias de glimepirida superiores a 6 mg son más eficaces sólo para un pequeño grupo de pacientes. Para prevenir la hipoglucemia, la selección de la dosis inicial de AMARYL® M debe tener en cuenta las dosis de glimepirida y metformina que recibe actualmente el paciente, y no debe exceder las de los medicamentos independientes.

En pacientes previamente tratados con la combinación de glimepirida y metformina (como comprimidos separados), y en quienes se decida cambiar a AMARYL® M, la dosis inicial debe establecerse en base a las dosis diarias de glimepirida y metformina que ya se están tomando.

Titulación: La dosis diaria debe ser titulada con incrementos pequeños de un comprimido solamente, utilizando la formulación con la concentración más baja disponible.

Duración del tratamiento: El tratamiento con AMARYL® M es habitualmente una terapia de larga duración. Poblaciones especiales:

Pediatría: No existen datos suficientes para recomendar el uso pediátrico de AMARYL® M

Insuficiencia renal: Una TFG debe evaluarse antes del inicio del tratamiento con productos que contengan metformina y al menos una vez al año. En pacientes con mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en los ancianos, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia, p. ej. cada 3-6 meses.

La dosis diaria máxima de metformina debe dividirse preferiblemente en 2-3 dosis diarias. Los factores que pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica (ver Advertencias) deben ser revisados antes de considerar la iniciación de metformina en pacientes con TFG <60 mL / min. Si no se dispone de una concentración adecuada de AMARYL® M, se deben utilizar monocomponentes individuales en lugar de la combinación de dosis fija.

CONTRAINDICACIONES:

Glimepirida:

- Hipersensibilidad a glimepirida, a otras sulfonilureas, a otras sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes del producto

- Embarazo

- Lactancia

- Diabetes mellitus tipo 1

- Coma diabético

- Cetoacidosis diabética

No hay experiencia respecto al uso de glimepirida en pacientes con deterioro severo de la función hepática o en diálisis. En pacientes con deterioro severo de la función hepática se indica la sustitución por insulina, especialmente para alcanzar control metabólico óptimo.

Metformina:

- Hipersensibilidad a metformina o a cualquiera de los excipientes del producto.

- Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como la acidosis láctica, cetoacidosis diabética o precoma diabético).

- Insuficiencia renal severa, (TFG <30 mL/min).

- Condiciones agudas con el potencial de alterar la función renal como:

- Deshidratación,

- Infección severa,

- Shock,

- Administración intravascular de medios de contraste yodados (ver Advertencias y Precauciones).

- Enfermedad aguda o crónica que puede causar hipoxia tisular como:

- Falla cardíaca o respiratoria,

- Infarto del miocardio reciente,

- Shock

- Insuficiencia hepática.

- Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

- Lactancia.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA:

Sobredosis

Signos y síntomas

Glimepirida: Tanto la sobredosificación aguda como el tratamiento prolongado con dosis demasiado altas pueden llevar a hipoglucemia severa, prolongada y con riesgo de vida.

Tratamiento: Tan pronto como se descubre la sobredosificación con glimepirida se debe informar al médico sin demora. El paciente debe recibir inmediatamente azúcar, si es posible como glucosa, a menos que un médico haya decidido tratar la sobredosificación.

Un control cuidadoso es esencial hasta que el médico esté seguro de que el paciente está fuera de peligro. Es importante recordar que la hipoglucemia puede recurrir después de la recuperación inicial. Algunas veces la hospitalización es necesaria como medida preventiva. Las sobredosificaciones significativas y las reacciones severas con signos tales como pérdida de la conciencia y otros trastornos neurológicos serios son emergencias médicas y requieren inmediato tratamiento y hospitalización. Si, por ejemplo, el paciente está inconsciente se sugiere administrar (por vía intravenosa) una inyección de solución concentrada de glucosa (en adultos: empezar con 40 ml de solución al 20%, entre otras posibilidades). Alternativamente en adultos, puede considerarse la administración de glucagón (por ej. en dosis de 0,5 a 1 mg, intravenosa, subcutánea o intramuscular).

Cuando se trata la hipoglucemia por ingestión accidental de glimepirida en lactantes y niños pequeños, la dosis de glucosa a administrar debe ser ajustada cuidadosamente (considerando la posibilidad de producir una hiperglucemia peligrosa) y se debe controlar con monitoreo continuo la glucosa en sangre.

Los pacientes que hayan ingerido grandes cantidades de glimepirida que implican riesgo de vida requieren desintoxicación (por ej., lavado gástrico y carbón medicinal).

Una vez completado el reemplazo agudo de glucosa, habitualmente es necesario administrar una infusión intravenosa de glucosa en menor concentración para asegurar que la hipoglucemia no recurra. El nivel de glucosa en sangre del paciente se debe monitorear cuidadosamente mínimo durante 24 horas. En casos severos, con evolución prolongada, la hipoglucemia o el riesgo de recaer en hipoglucemia puede persistir durante varios días.

Metformina: No se ha reportado hipoglucemia con sobredosis de metformina con dosis de hasta 85 g; aunque se ha observado acidosis láctica en tales circunstancias. La sobredosis de metformina y los riesgos concomitantes pueden conducir a ésta alteración metabólica. La acidosis láctica es una urgencia médica y debe tratarse en el hospital. El método más efectivo para remover el lactato y la metformina es la hemodiálisis.La sobredosis de Metformina puede producir pancreatitis.

PRESENTACIÓN:

Presentaciones: AMARYL® M 2 mg / 500 mg: Caja con 1, 2, 10 y 30 comprimidos recubiertos.

No todas las presentaciones están registradas en todos los países.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Condiciones de almacenamiento: Conservar a temperatura no mayor a 30°C.

BIBLIOGRAFÍA:

Datos de seguridad preclínicos

Glimepirida:

Toxicidad crónica: En estudios de toxicidad crónica y subcrónica realizados en ratas, ratones y perros se observó declinación de la glucosa sérica y degranulación de las células beta del páncreas. Estos signos en principio mostraron ser reversibles y se consideran consecuencia del efecto farmacodinámico. En un estudio de toxicidad crónica realizado en perros, dos de los animales que recibieron la dosis más alta (320 mg/kg de peso corporal) desarrollaron cataratas. Estudios in vitro en cristalino bovino e investigaciones en ratas no demostraron ningún potencial cataratogénico o co-cataratogénico.

Carcinogenicidad: Estudios de por vida en ratas no revelaron potencial carcinogénico. En ratones, se produjo un aumento en la incidencia de hiperplasia y adenomas en células de los islotes, como resultado de la estimulación crónica de las células beta. La glimepirida no mostró efectos mutagénicos o genotóxicos.

Teratogenicidad y trastornos de la fertilidad: La administración en ratas no reveló ningún efecto sobre la fertilidad, el embarazo o el parto. Los fetos nacidos por cesárea tuvieron crecimiento apenas un poco más lento. En la progenie nacida espontáneamente cuyas madres habían sido tratadas con altas dosis, fueron observadas anormalidades en húmero, fémur, hombros y articulación ilíaco femoral. La administración oral en la fase tardía del embarazo y/o durante la lactancia aumentó el número de muertes fetales y de las mismas deformaciones de los miembros.

Glimepirida no tuvo efectos reconocibles sobre la crianza, el desarrollo físico, el comportamiento funcional y de aprendizaje, la memoria o la fertilidad de la progenie.

Glimepirida es excretada por la leche materna. Cuando se administraron dosis altas a ratas madres, las ratas jóvenes lactantes sufrieron hipoglucemia.

Hubo malformaciones en ratas y conejos (por ej. malformaciones oculares, fisuras y anormalidades óseas). Únicamente en conejos se incrementó el número de abortos y muertes intrauterinas.

Todos los hallazgos de toxicidad reproductiva se deben probablemente a los efectos farmacodinámicos de dosis excesivas y no son específicos de la sustancia.

Metformina: Los datos no clínicos de metformina no revelan un riesgo especial para los humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Mantener en su envase original, no debe utilizarse después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.

No use en el embarazo, ni en la lactancia.