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Comprimidos recubiertos

Cada comprimido de Amaryl® M 2/1000 mg contiene: glimepirida: 2 mg; clorhidrato de metformina 1000 mg. Excipientes. c.s.
Cada comprimido de Amaryl® M 4/1000 mg contiene: glimepirida: 4 mg; clorhidrato de metformina 1000 mg. Excipientes. c.s.

a) DOSIS En principio, la dosificación de Amaryl® M se regula según el nivel buscado de glucosa en sangre. La dosis de glimepirida debe ser la mínima suficiente para lograr el control metabólico deseado. Durante el tratamiento con Amaryl® M ...

a) DOSIS En principio, la dosificación de Amaryl® M se regula según el nivel buscado de glucosa en sangre. La dosis de glimepirida debe ser la mínima suficiente para lograr el control metabólico deseado. Durante el tratamiento con Amaryl® M deben medirse regularmente los niveles de glucosa en sangre y orina. Además, se recomienda realizar regularmente la determinación de hemoglobina glicosilada. El olvido de la ingesta de una dosis nunca debe ser co-rregido incrementando la dosis siguiente. Las medidas para solucionar errores (especialmente olvido de una dosis, omisión de una comida o cuando la dosis no puede ingerirse en el horario prescripto) deben ser acordadas de antemano entre médico y paciente. Debido a que la mejoría en el control de la diabetes está, en sí, asociado con una sensibilidad a la insulina más alta, los requerimientos de glimepirida pueden bajar a medida que continúa el tratamiento. Para evitar la hipoglucemia, una reducción o la cesación oportuna de la dosis de la terapia con Amaryl® M debe por lo tanto ser considerada. La dosis más alta recomendada por día es de 8 mg de glimepirida y 2000 mg de metformina. Las dosis diarias de glimepirida superiores a 6 mg son más eficaces sólo para un pequeño grupo de pacientes. Para prevenir la hipoglucemia, la selección de la dosis inicial de Amaryl® M debe basarse en las dosis de glimepirida y metformina que recibe actualmente el paciente, y no debe exceder las mismas (como tabletas separadas). Para pacientes previamente tratados con la combinación de glimepirida y metformina (como comprimidos separados), y en quienes se decida cambiar a Amaryl® M, la dosis inicial debe establecerse en base a las dosis diarias de glimepirida y metformina que ya se están tomando. Titulación: La dosis diaria debe ser titulada con incrementos pequeños de un comprimido solamente, utilizando la formulación con la concentración más baja disponible. Duración del tratamiento: El tratamiento con Ama-ryl® M es habitualmente una terapia de larga duración. Poblaciones especiales: Uso en población pediátrica: No existen datos suficientes para recomendar el uso pediátrico de A-maryl® M.

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Rubros de la IPPA

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Antidiabético.

Agente hipoglucemiante y antihiperglucémico oral. Código ATC: A10B D02

INDICACIONES

AMARYL® M está indicado como adyuvante a la dieta y al ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

- En caso de que la monoterapia con glimepirida o metformina no resulta en un nivel adecuado de control glucémico

- Reemplazo de la terapia combinada de glimepirida y metformina

FARMACOCINÉTICA

Glimepiride:

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es completa. La ingesta de alimentos no tiene influencia relevante en la absorción. Las concentraciones séricas máximas (Cmáx) se alcanzan aproximadamente 2,5 horas después de la ingestión oral (309 ng/ml durante la dosificación múltiple de 4 mg diarios) y hay una relación lineal entre “Cmáx” y “AUC” (área bajo la curva “tiempo/concentración”, por sus siglas en inglés).

Distribución: El volumen de distribución (aprox. 8,8 litros) de glimepirida es muy bajo (es igual, de un modo general, al espacio de distribución de albúmina). La glimepirida se liga a proteínas en más del 99% y tiene bajo clearance (aprox. 48 ml/min.).

Biotransformación y eliminación

La vida-media promedio dominante en suero, que es de relevancia para las concentraciones séricas bajo condiciones de múltiples dosis, es de alrededor de 5 a 8 horas. Se notaron vidas-media apenas un poco más largas después de dosis altas.

Después de una dosis simple de glimepirida radiomarcada, se recobró el 58% de la radioactividad en orina y 35% en heces. No se detectó droga sin cambios en orina.

Fueron identificados dos metabolitos (con mayor probabilidad resultantes del metabolismo hepático, cuya principal enzima es el CYP2C9), ambos en orina y heces: el “hidroxi” derivado y el “carboxi” derivado. Después de administración oral de glimepirida, las vidas-media terminales de estos metabolitos fueron 3 a 6 y 5 a 6 horas, respectivamente.

La comparación de la misma dosificación diaria total administrada en dosis única o en varias dosis no reveló diferencias significativas en la farmacocinética y la variabilidad intraindividual fue muy baja. Tampoco hubo acumulación relevante.

La farmacocinética fue similar entre pacientes hombres y mujeres, y entre jóvenes y ancianos (mayores de 65 años).

En un estudio de sola dosis, abierto realizado en 15 pacientes con insuficiencia renal, la glimepirida (3 mg) se administró a 3 grupos de pacientes con diferentes niveles de clearance medio de creatinina (CLcr); (Grupo I, CLcr = 77,7 mL/min, n = 5), (Grupo II, CLcr = 27,4 mL/min, n = 3), and (Grupo III, CLcr = 9,4 mL/min, n = 7). Glimepirida fue bien tolerada en los 3 grupos. En pacientes con clearance de creatinina bajo, hubo una tendencia de aumento del clearence de glimepirida y una disminución la media de las concentraciones séricas, muy probablemente como resultado de una eliminación más rápida debido a la menor ligación a proteínas. La eliminación renal de los dos metabolitos fue deteriorada. Los resultados de un estudio de titulación de dosis múltiple realizado en 16 pacientes con NIDDM con insuficiencia renal se utilizándose dosis de 1-8 mg al día durante 3 meses fueron consistentes con los resultados observados después de una dosis única. Todos los pacientes con un clearaence de creatinina inferior a 22 ml / min tuvieron un control adecuado de sus niveles de glucosa con un régimen de dosificación de sólo 1 mg al día. En general, no debe asumirse ningún riesgo adicional de acumulación en tales pacientes.

No se sabe si la glimepirida es dialiable.

La farmacocinética en cinco pacientes no diabéticos después de cirugía de conducto biliar fue similar a la observada en personas sanas.

En animales, la glimepirida se excreta en la leche materna.

Pacientes pediátricos: Un estudio que evalúa la farmacocinética, seguridad, y tolerabilidad de una dosis única de 1 mg de glimepirida en 30 pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad) con diabetes tipo 2, mostró una AUC (0-último) media, Cmáx y t1/2 similares a aquellos previamente observados en adultos.

Metformina

Absorción: Después de una dosis oral de metformina, el tmáx se alcanza en 2.5 horas. La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de metformina es aproximadamente del 50-60% en personas sanas. Después de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en heces fue del 20-30%.

Después de su administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se asume que la farmacocinética de la absorción de metformina es no lineal. Con las dosis de metformina y esquemas de administración usuales, las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan en un lapso de 24-48 horas y generalmente son menores a 1 µg/mL. En estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina (Cmáx) no excedieron los 4 µg/mL, inclusive a dosis máximas.

El alimento disminuye el grado y retrasa ligeramente la absorción de la metformina. Después de la administración de una dosis de 850 mg, se observó una concentración máxima plasmática 40% menor, una disminución del 25% en el ABC y una prolongación de 35 minutos del tiempo para la concentración plasmática máxima. Se desconoce la relevancia de esta disminución.

Distribución: La unión a proteínas en plasma es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos. El pico en sangre es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Es muy probable que los eritrocitos representen un compartimiento secundario de distribución. El VD promedio varió entre 63 – 276 L.

Biotransformación y eliminación: La metformina se excreta inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

La depuración renal de metformina es > 400 mL/min, indicando que la metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Después de una dosis oral, la vida media de eliminación terminal aparente es aproximadamente de 6.5 horas. Cuando la función renal está alterada, la depuración renal disminuye en proporción a la de la creatinina y, por lo tanto, la vida media de eliminación se prolonga, dando como resultado mayores niveles de metformina en plasma.

CONTRAINDICACIONES

Glimepirida:

- Hipersensibilidad a glimepirida, a otras sulfonilureas, a otras sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes del producto

- Durante embarazo

- Durante lactancia

No hay experiencia respecto del uso de Amaryl® M en pacientes con deterioro severo de la función hepática o en diálisis. En pacientes con deterioro severo de la función hepática se indica la sustitución por insulina, especialmente para alcanzar control metabólico óptimo.

Metformina:

- Hipersensibilidad a metformina o a cualquiera de los excipientes del producto

- Cetoacidosis diabética o precoma diabético.

- Falla o disfunción renal, (por ejemplo, niveles séricos de creatinina > 135 µmol/L en hombres y 110 µmol/L en mujeres).

- Condiciones agudas con el potencial de alterar la función renal como: deshidratación, infección severa, shock, administración intravascular de medios de contraste yodados (ver “Precauciones”).

- Enfermedad aguda o crónica que pudiera causar hipoxia tisular como: falla cardiaca o respiratoria, infarto del miocardio reciente, shock

- Insuficiencia hepática.

- Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

- Lactancia

PRECAUCIONES

Glimepirida: En las semanas iniciales de tratamiento, el riesgo de hipoglucemia podría estar incrementado y necesitar control especialmente cuidadoso.

Los factores que favorecen hipoglucemia son:

- Renuencia o (más comúnmente en pacientes mayores) incapacidad de cooperación

- Alimentación deficiente, horarios irregulares de comida o omisión de comidas

- Desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos

- Alteración de la dieta

- Consumo de alcohol, especialmente cuando se combina con omisión de comidas

- Función renal deficiente

- Deterioro severo de la función hepática

- Sobredosis de glimepirida

- Ciertas alteraciones no compensadas del sistema endócrino que afecten el metabolismo de carbohidratos o la contrarregulación de la hipoglucemia (como, por ejemplo, desórdenes de la función tiroidea e insuficiencia pituitaria anterior o corticoadrenal)

- Administración concomitante con algunos medicamentos (ver “Interacciones”)

- Tratamiento con glimepiride cuando no corresponde a ninguna indicación

Podría ser necesario ajustar la dosificación de glimepiride o el tratamiento íntegro si están presentes estos factores de riesgo de hipoglucemia. Esto también se aplica cada vez que se presente alguna enfermedad o que cambie el estilo de vida del paciente durante el tratamiento.

Los síntomas de hipoglucemia que reflejan la contrarregulación adrenérgica del cuerpo (ver “Reacciones Adversas”) podrían ser más suaves o estar ausentes cuando la hipoglucemia se desarrolla gradualmente en ancianos, cuando existe neuropatía autonómica o cuando el paciente está recibiendo tratamiento concomitante con betabloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina u otras drogas simpaticolíticas.

Casi siempre la hipoglucemia puede ser rápidamente controlada con la inmediata ingesta de carbohidratos (glucosa o azúcar). Se sabe (por otras sulfonilureas) que, a pesar de contramedidas inicialmente exitosas, la hipoglucemia puede recurrir. Por lo tanto, los pacientes deberán permanecer bajo riguroso control.

La hipoglucemia severa además requiere tratamiento inmediato y posterior seguimiento con un médico, también - en ciertas circunstancias - con hospitalización del paciente.

El tratamiento con sulfonilureas de pacientes con déficit de glucosa-6-fosfatasa puede desencadenar una anemia hemolítica. Dado que glimepirida pertenece a la clase de agentes sulfonilureicos, se debe tener precaución en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfatasa y una alternativa distinta a las sulfonilureas debiera ser considerada.

Metformina

Función renal

Como la metformina se excreta por el riñón, se deben determinar las concentraciones séricas de creatinina antes de iniciar el tratamiento y regularmente a través del mismo:

- Al menos una vez al año en pacientes con función renal normal,

- Al menos dos a cuatro veces al año, en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límite normal superior y en pacientes de edad avanzada.

La función renal disminuida en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Se debe tener especial cuidado en situaciones en las que la función renal pueda alterarse, por ejemplo al iniciar tratamiento antihipertensivo o con diuréticos, o al iniciar tratamiento con un AINE.

Administración de un medio de contraste yodado

La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede provocar falla renal. Por lo tanto, metformina debe suspenderse antes de o al momento de la prueba y no debe reiniciarse hasta 48 horas después de la misma, y sólo después de haber reevaluado la función renal y constatar que es normal.

Cirugía

El tratamiento con clorhidrato de metformina debe suspenderse 48 horas antes de una cirugía electiva con anestesia general y no debe reiniciarse, por lo general, antes de las 48 horas posteriores a la cirugía.

Otras precauciones

Todos los pacientes deben continuar con su dieta, con una distribución regular de ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta de restricción calórica.

Se deben realizar de rutina las pruebas de laboratorio normales para vigilar la diabetes mellitus.

Por sí sola, la metformina nunca causa hipoglucemia. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se usa en combinación con insulina o sulfonilureas.

USO EN EL EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

Glimepiride: No ingerir glimepiride durante el embarazo, ya que hay riesgo de daño para el feto. La paciente debe cambiar a insulina durante la gestación.

Las pacientes que estén planeando quedar embarazadas deben informárselo a su médico. En estas pacientes se recomienda pasar a insulina.

Metformina: No se tienen datos epidemiológicos rele-vantes de exposición a metformina durante el embarazo. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales con respecto al embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, parto o desarrollo postnatal.

Cuando una paciente se embaraza y durante este perio-do, la diabetes no debe tratarse con metformina y debe utilizarse insulina para mantener el control glucémico. Esta medida preventiva disminuye los riesgos de malformaciones fetales asociadas a niveles anómalos de glucosa sanguínea.

Lactancia

Glimepirida: Las mujeres que amamantan no deben ingerir glimepirida (previniendo la posible excreción de la droga con la leche materna). La paciente debe cambiar a insulina o dejar de amamantar.

Metformina: La metformina se excreta en la leche en ratas lactantes. Similares datos no está disponible en los seres humanos y debe decidir si se suspende la lactancia o suspender la metformina, teniendo en cuenta la importancia del compuesto para la madre.

CONDUCIR UN VEHÍCULO O REALIZAR OTRAS TAREAS PELIGROSAS

Glimepirida: Estado de alerta y reacción pueden verse afectadas debido a la hipo o hiperglucemia, especialmente al comenzar o después de modificar el tratamiento o cuando glimepirida no se toma con regularidad. Esto puede, por ejemplo, afectar a la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Metformina: Monoterapia con metformina no causa hipoglucemia y por lo tanto no tiene ningún efecto sobre la capacidad para conducir o utilizar las máquinas.

Sin embargo, los pacientes deben ser alertados sobre el riesgo de hipoglucemia cuando la metformina se usa en combinación con otros agentes antidiabéticos (sulfonilureas, insulina, repaglinida).

REACCIONES ADVERSAS

Glimepirida e Metformina: El uso de una combinación de ambos compuestos, o como una combinación libre o como una combinación fija, se asocia con las mismas características de seguridad como el uso de cada compuesto por separado.

Glimepirida:

Hipoglucemia: Puede presentarse como consecuencia de la acción reductora del nivel de glucosa sanguínea de glimepirida y podría ser de duración prolongada. Los posibles síntomas de hipoglucemia son cefaleas, hambre voraz, náuseas, vómitos, laxitud, somnolencia, alteración del sueño , desasosiego, agresividad, dificultad de concentración, alerta y reacción, depresión, confusión, dificultad para hablar, afasia, desórdenes visuales, temblor, paresias, disturbios en los sentidos, mareo, sensación de desamparo, pérdida del auto control, delirio, convulsiones cerebrales, somnolencia y pérdida de conciencia hasta e incluyendo estado de coma, respiración superficial y bradicardia. Además, podrían presentarse signos de contrarregulación adrenérgica tales como sudoración, piel pegajosa, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho y arritmias cardiacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo puede parecerse al de un accidente cerebro vascular. Los síntomas de hipoglucemia casi siempre desaparecen cuando esta se corrige.

Ojos: Especialmente al comienzo del tratamiento, podría haber deficiencia visual temporal debida al cambio del nivel de azúcar en sangre. La causa es la temporaria alteración de la turgencia, y por lo tanto del índice de refracción de los cristalinos (todo esto dependiendo del nivel sanguíneo de glucosa).

Alteraciones gastrointestinales: Pueden presentarse, ocasionalmente, síntomas gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, sensación de presión o plenitud en el epigastrio, dolor abdominal y diarrea. En casos aislados, podría presentarse hepatitis, elevación de las enzimas hepáticas y/o colestasis e ictericia que pueden progresar a una insuficiencia hepática con riesgo de muerte pero puede revertirse tras la descontinuación de glimepirida.

Sangre y alteraciones linfáticas: Podría haber cambios en el hemograma. Estos cambios pueden incluir - raramente - trombocitopenia y - en casos aislados - leucopenia, anemia hemolítica, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis o pancitopenia. Casos de trombocitopenia grave con recuento de plaquetas inferior a 10.000 /µL y la púrpura trombocitopénica se han reportado en la experiencia post-comercialización (frecuencia no conocida).

Otras reacciones adversas: Ocasionalmente podrían presentarse reacciones alérgicas o pseudoalérgicas, por ej., prurito, urticaria o erupciones cutáneas. Tales reacciones moderadas podrían desarrollar a reacciones serias con disnea y caída de la presión sanguínea, llegando algunas veces hasta el shock. Por lo tanto, en caso de urticaria, se debe llamar al médico inmediatamente.

En casos aislados, pueden aparecer disminución de la concentración del sodio sérico y vasculitis alérgica o hipersensibilidad de la piel a la luz.

Metformina: Síntomas gastrointestinales como náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito (>10%) ocurren con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resuelven de manera espontánea en la mayoría de los casos. Para prevenir estos síntomas gastrointestinales, se recomienda tomar metformina en 2 o 3 dosis diarias durante o después de las comidas. Un aumento lento de la dosis puede también mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Sabor metálico (3%), se reporta comúnmente.

Eritema leve se ha informado en algunos individuos hipersensibles. La incidencia de dichos efectos se considera como muy raros (<0,01%).

El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución en la absorción de vitamina B12. En muy pocas ocasiones resulta en deficiencia de vitamina B12 clínicamente significativa (<0,01%)).

Acidosis láctica, es muy rara. (ver “Advertencias”).

INTERACCIONES

Glimepirida: Las interacciones que a continuación se detallan se basan en la experiencia obtenida con glimepirida o con otras sulfonilureas.

- La glimepirida se metaboliza a través del citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Tener en cuenta este hecho al administrar glimepirida conjuntamente con inductores (por ej., rifampicina) o inhibidores (por ej., fluconazol) del CYP2C9.

- Puede ocurrir potenciación del efecto hipoglucemiante y por lo tanto, en algunos casos, podría presentarse hipoglucemia cuando se ingiere junto con alguna de las siguientes drogas: insulina u otros antidiabéticos orales, inhibidores de la ECA, esteroides anabólicos u hormonas sexuales masculinas, cloranfenicol, derivados cumarínicos, ciclofosfamida, disopiramida, fenfluramina, feniramidol, fibratos, fluoxetina, guanetidina, ifosfamida, inhibidores de la MAO, miconazol, fluconazol, ácido para-aminosalicílico, pentoxifilina (en dosis parenterales altas), fenilbutazona, azapropazona, oxifenbutazona, probenecid, quinolonas, salicilatos, sulfinpirazona, claritromicina, antibióticos sulfona-mídicos, tetraciclinas, tritocualina, trofosfamida; alopurinol, antiinflamatorios no esteroidales.

- Podría ocurrir debilitamiento del efecto antidiabético y así aumentar el nivel sanguíneo de glucosa cuando se ingiere junto con alguna de las siguientes drogas: Ace-tazolamida, barbituratos, corticoesteroides, diazóxi-do, diuréticos, epinefrina (adrenalina) y otros agentes simpaticomiméticos, glucagón, laxantes (después de uso prolongado), ácido nicotínico (en dosis altas), estrógenos y progestágenos, fenotiazinas, fenitoína, rifampicina, hormonas tiroideas; clorpromazina.

- Tanto la potenciación como el debilitamiento del efecto antidiabético podrían aparecer como consecuencia de los antagonistas de los receptores H2, betabloquea-dores, clonidina y reserpina.

- Bajo la influencia de drogas simpaticolíticas tales como betabloqueadores, clonidina, guanetidina y reserpina, podrían estar reducidos o ausentes los signos de contrarregulación adrenérgica a la hipoglucemia.

- Tanto el consumo agudo como crónico de alcohol po-drían potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de glimepirida en forma impredecible.

- El efecto de los derivados cumarínicos podría verse potenciado o debilitado.

Metformina:

Combinaciones no recomendables

Alcohol

Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en presencia de intoxicación alcohólica, en particular en caso de

- Ayuno o malnutrición

- Insuficiencia hepática.

Es necesario evitar el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol.

Agentes de contraste yodados

La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede provocar falla renal. Por lo tanto, metformina debe suspenderse antes de o al momento de la prueba y no debe reiniciarse hasta 48 horas después de la misma, y sólo después de haber reevaluado la función renal y constatar que es normal (ver Precauciones).

Asociaciones que requieren precauciones de uso: Glucocorticoides (por vía sistémica y local), agonistas beta 2 y diuréticos que poseen una actividad hiperglucémica intrínseca. Es importante informar al paciente y llevar a cabo monitoreo de la glucosa sanguínea con mayor frecuencia, especialmente al inicio del tratamien-to. Si es necesario, ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante el tratamiento con el otro medicamento y hasta su descontinuación.

Inhibidores de la ECA pueden disminuir los niveles de glucosa. Si es necesario, ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante el tratamiento con el otro medicamento y hasta su descontinuación.

ADVERTENCIAS

Glimepirida: En situaciones excepcionalmente estresantes (por ej., trauma, cirugía, infecciones febriles) podría deteriorarse la regulación de la glucosa sanguínea y podría ser necesario un cambio temporal a insulina para mantener buen control metabólico.

Metformina

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy poco común pero seria (alta mortalidad en ausencia de rápido tratamiento), que puede presentarse debido a la acumulación de metformina. Se han reportado casos de acidosis láctica en pacientes que reciben metformina, principalmente en pacientes diabéticos con falla renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados, como diabetes controlada inadecuadamente, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada a hipoxia.

Diagnóstico: La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguidos por coma. Los hallazgos de laboratorio diagnósticos son disminución en el pH sanguíneo, niveles plasmáticos de lactato por arriba de 5 mmol/L y una elevación en la relación lactato/piruvato y del intervalo aniónico. Si se sospecha acidosis metabólica, el tratamiento debe suspenderse y el paciente debe hospitalizarse de inmediato.


CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES FARMACODINAMIA

Glimepirida:

a) Modo de acción

La glimepirida disminuye la concentración de glucosa en sangre (tanto en personas sanas como en pacientes con diabetes mellitus tipo 2), principalmente por la estimulación de la liberación de insulina de las células beta pancreáticas. Este efecto se basa, predominantemente, en una respuesta mejorada de las células beta pancreáticas al estímulo fisiológico de la glucosa. Aún logrando una reducción equivalente de la glucosa sanguínea, la administración de dosis bajas de glimepirida a animales y a voluntarios sanos produce la liberación de cantidades más pequeñas de insulina (comparando con glibenclamida). Este hecho señala la existencia de efectos extrapancreáticos de la glimepirida (insulino-sensibilizadores e insulino-miméticos).

Más aún, comparada con otras sulfonilureas, la glimepirida tiene menor efecto sobre el sistema cardiovascular. Reduce la agregación plaquetaria (datos en animales e in vitro) y lleva a una disminución marcada de la formación de placas ateroscleróticas (datos en animales).

Liberación de insulina: Como todas las sulfonilureas, la glimepirida regula la secreción de insulina por interacción con el canal de potasio ATP-sensible en las células beta de la membrana. A diferencia de otras sulfonilureas, la glimepirida se une específicamente a la proteína 65kDa ubicada en la membrana de la célula beta.

Esta interacción de la glimepirida con su proteína ligante determina la probabilidad de que el canal de potasio ATP-sensible pueda abrirse o cerrarse.

La glimepirida cierra el canal de potasio. Esto induce la despolarización de la célula beta y resulta en la apertura de los canales de calcio voltaje-sensitivos, produciéndose así el ingreso de calcio a la célula. El incremento de la concentración intracelular de calcio activa la liberación de insulina por exocitosis.

La glimepirida se une y desune a su proteína ligante mucho más rápidamente y, por lo tanto, más frecuentemente que la glibenclamida. Se asume que esta alta velocidad característica del intercambio con la proteína ligante es la responsable de su efecto sensibilizador de glucosa y de la protección de las células beta de la desensibilización y del agotamiento prematuro.

Efecto insulino-sensibilizante: La glimepirida aumenta la acción de la insulina sobre la captación periférica de glucosa (datos en humanos y en animales).

Efecto insulino-mimético: La glimepirida mimetiza la acción de la insulina sobre la captación periférica de glucosa y sobre la producción de glucosa hepática.

La captación periférica de glucosa ocurre por su transporte hacia el interior de las células musculares y grasas. La glimepirida incrementa directamente el número de moléculas transportadoras de glucosa en las membranas plasmáticas de las células musculares y grasas. El mayor ingreso de glucosa produce la activación de la glicosilfosfatidilinositol-fosfolipasa C específica. Como consecuencia, los niveles de cAMP celular decrecen, causando la reducción de la actividad de la proteinquinasa A; esto, a su vez, produce la estimulación del metabolismo de la glucosa.

La glimepirida inhibe la producción hepática de glucosa aumentando la concentración de fructosa-2,6-bifosfato (que es un inhibidor de la glucogénesis).

Efectos sobre la agregación plaquetaria y sobre la formación de placas ateroscleróticas: La glimepirida reduce la agregación plaquetaria in vitro e in vivo. Este efecto es, probablemente, resultado de una inhibición selectiva de la ciclooxigenasa que es la responsable de la formación de tromboxano A, un importante factor endógeno de agregación plaquetaria.

La glimepirida reduce significativamente la formación de placas ateroscleróticas en animales. El mecanismo no ha sido determinado todavía.

Efectos cardiovasculares: Através de los canales de potasio ATP-sensibles (ver más arriba), las sulfonilureas afectan también el sistema cardiovascular. Comparada con las sulfonilureas convencionales, la glimepirida tiene efecto significativamente menor sobre el sistema cardiovascular (datos en animales). Esto podría ser explicado por la naturaleza específica de su interacción con la proteína ligante del canal de potasio ATP-sensible.

b) Características farmacodinámicas

En personas sanas, la dosis oral mínima efectiva es aprox. 0,6 mg. El efecto de glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La respuesta fisiológica al ejercicio físico intenso (reducción de la secreción de insulina) sigue existiendo en presencia de glimepirida.

No hubo ninguna diferencia significativa en el efecto cuando la droga se administró 30 minutos o inmediatamente antes de la comida. En pacientes diabéticos puede lograrse buen control metabólico durante 24 horas con una dosis única. Más aún, en un estudio clínico, se logró buen control metabólico en 12 de 16 pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina: 4 a 79 ml/min.).

Aunque el “hidroxi” metabolito de la glimepirida causa pequeño pero importante decrecimiento de la glucosa sérica en personas sanas, este hecho explica solamente una parte menor del efecto total de la droga.

Tratamiento combinado con insulina: En pacientes no controlados adecuadamente con la dosificación máxima de glimepirida se puede iniciar terapia concomitante con insulina. En dos estudios, la combinación logró igual control metabólico que la insulina por si sola; sin embargo, se necesitó una dosis promedio de insulina más baja en el caso de terapia combinada.

Metformina

La metformina es una biguanida con efecto reductor de la hiperglucemia, que disminuye la glucosa plasmática basal y postprandial. Ésta no estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, no produce hipoglucemia.

La metformina puede actuar a través de tres mecanis-mos:

- Mediante la reducción de la producción de glucosa hepática, inhibiendo la gluconeogénesis y la glucoge-nolisis;

- En el músculo, incrementando modestamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captura y el uso de la glucosa periférica;

- Retrasando la absorción de glucosa intestinal.

La metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular actuando en la glucógeno sintetasa.

La metformina aumenta la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de glucosa de membrana (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, independientemente de su acción en la glucemia, la metformina tiene efectos favorables en el metabolismo de los lípidos. Esto se ha demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados, a mediano o a largo plazo: la metformina reduce los niveles de colesterol total, de C-LDL y de triglicéridos.

SOBREDOSIS

Glimepirida

Signos y síntomas

Tanto la sobredosificación aguda como un tratamiento prolongado con dosis demasiado altas pueden llevar a hipoglucemia severa, prolongada y con riesgo de vida.

Tratamiento

Tan pronto como se descubre la sobredosificación con glimepirida se debe avisar a un médico sin demora. El paciente debe recibir inmediatamente azúcar, si es posible como glucosa, a menos que un médico haya ya tomado la responsabilidad de tratar la sobredosificación.

Un control cuidadoso es esencial hasta que el médico esté seguro de que el paciente está fuera de peligro. Debe recordarse que la hipoglucemia puede recurrir después de la recuperación inicial.

Algunas veces es necesaria la hospitalización, aunque sea como medida preventiva. Las sobredosificaciones significativas y las reacciones severas con signos tales como pérdida de la conciencia y otros desórdenes neurológicos serios son emergencias médicas y requieren inmediato tratamiento e hospitalización.

Si, por ejemplo, el paciente está inconsciente se sugiere administrar (por vía intravenosa) una inyección de solución concentrada de glucosa (para adultos: empezar con 40 ml de solución al 20%, entre otras posibilidades). Alternativamente en adultos, puede considerarse la administración de glucagón (por ej. en dosis de 0,5 a 1 mg, intravenosa, subcutánea o intramuscular).

Cuando se trata la hipoglucemia debida a la ingestión accidental de glimepirida en lactantes y niños pequeños, la dosis de glucosa a administrar debe ser ajustada cuidadosamente (considerando la posibilidad de producir una hiperglucemia peligrosa) y se debe controlar con el atento monitoreo de la glucosa en sangre.

Los pacientes que hayan ingerido cantidades de glimepirida que implican riesgo de vida requieren desintoxicación (por ej., lavado gástrico y carbón medicinal).

Una vez completado el reemplazo agudo de glucosa, habitualmente es necesario administrar una infusión intravenosa de glucosa en menor concentración para asegurar que la hipoglucemia no recurra. El nivel de glucosa en sangre del paciente se debe monitorear cuidadosamente durante 24 horas como mínimo. En casos severos, con una evolución prolongada, la hipoglucemia o el riesgo de recaer en una hipoglucemia puede persistir durante varios días.

Metformina: No se ha reportado hipoglucemia con sobredosis de metformina, incluso con dosis de hasta 85 g; aunque sí se ha observado acidosis láctica en tales circunstancias. La sobredosis de metformina y los riesgos concomitantes pueden conducir a dicha alteración metabólica. La acidosis láctica es una urgencia médica y debe tratarse en el hospital. El método más efectivo para remover el lactato y la metformina es la hemodiálisis.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICOS

Glimepirida:

Toxicidad crónica: En estudios de toxicidad crónica y subcrónica realizados en ratas, ratones y perros se notó declinación de la glucosa sérica así como también degranulación de las células beta del páncreas. En principio mostraron ser reversibles y son considerados signos del efecto farmacodinámico. En un estudio de toxicidad crónica realizado en perros, dos de los animales que recibieron la dosis más alta (320 mg/kg de peso corporal) desarrollaron cataratas. Estudios in vitro en cristalino bovino e investigaciones en ratas no demostraron ningún potencial cataratogénico o co-cataratogénico.

Carcinogenicidad

Estudios de por vida en ratas revelaron ningún potencial carcinogénico. En ratones, se produjo un aumento en la incidencia de la hiperplasia de células de los islotes y de adenomas de células de los islotes, los cuales son considerados como el resultado de la estimulación crónica de las células beta. La glimepirida no mostró efectos mutagénicos o genotóxicos

Teratogenicidad y trastornos de la fertilidad

La administración en ratas no reveló ningún efecto sobre la fertilidad, el embarazo o el parto. Los fetos nacidos por cesárea tuvieron crecimiento apenas un poco más lento. En la progenie nacida espontáneamente cuyas madres habían sido tratadas con altas dosis, fueron observadas anormalidades en húmero, fémur, hombros y articulación ilíacofemoral. La administración oral en la fase tardía del embarazo y/o durante la lactancia aumentó el número de muertes fetales y de las mismas deformaciones de los miembros.

Glimepirida no tuvo efectos reconocibles sobre la crianza, el desarrollo físico, el comportamiento funcional y de aprendizaje, la memoria o la fertilidad de la progenie.

Glimepirida es excretada por la leche materna. Cuando se administraron dosis altas a ratas madres, las ratas jóvenes lactantes sufrieron hipoglucemia.

Hubo malformaciones en ratas y conejos (por ej. malformaciones oculares, fisuras y anormalidades óseas). Únicamente en conejos se incrementó el número de abortos y muertes intrauterinas.

Todos los hallazgos de toxicidad reproductiva se deben probablemente a los efectos farmacodinámicos de dosis excesivas y no son sustancia-específicos.

Metformina

Los datos no clínicos de metformina no revelan un riesgo especial para los humanos con base en estudios convencionales de farmacología de seguridad, de toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico y de toxicidad para la reproducción.

PRESENTACIONES

Amaryl® M 2 mg / 1000 mg: cajas con 16 comprimidos.

Amaryl® M 4 mg / 1000 mg: cajas con 16 comprimidos.

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