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No aplica FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE AUTORIZACIÓN FECHA DE REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO Febrero 2009 Una información más amplia para prescribir puede ser solicitada al Representante Médico o directamente a la Dirección ...

No aplica FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE AUTORIZACIÓN FECHA DE REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO Febrero 2009 Una información más amplia para prescribir puede ser solicitada al Representante Médico o directamente a la Dirección Médica de GlaxoSmithKline Ecuador S.A. a los Teléfonos: 2994700 0 o 2994753 Quito - Ecuador.\nLa solución para inyección de ATARAX está diseñada para ser administrada por vía intramuscular. Adultos Para el tratamiento sintomático de ansiedad en adultos: 50 mg/día en 3 administraciones separadas de 12.5 -12.5-25 mg; en casos más graves pueden utilizarse dosis hasta de 300 mg/día. Para el tratamiento sintomático de prurito: Dosis inicial de 25 mg antes de dormir, seguida si es necesario de dosis hasta de 25 mg 3 a 4 veces por día. Para pre-medicación antes de cirugía: 50 a 200 mg/día en 1 ó 2 administraciones: una administración única 1 hora antes de cirugía, que puede estar precedida por 1 administración la noche anterior a la anestesia. La dosis única máxima en adultos no debe exceder 200 mg mientras que la dosis diaria máxima no debe exceder 300 mg. Niños (a partir de 12 meses) Para el tratamiento sintomático de prurito: de 12 meses a 6 años de edad: 1 mg/kg/día hasta 2.5 mg/kg/día en dosis divididas, mayores de 6 años de edad 1 mg/kg/día hasta 2 mg/kg/día en dosis divididas. Para pre-medicación antes de cirugía Administración única de 1 mg/kg 1 hora antes de cirugía, que puede estar precedida por 1 mg/kg la noche anterior a la anestesia. Ajustes de dosis La dosis debe adaptarse dentro del rango recomendado de dosis, de acuerdo a la respuesta del paciente al tratamiento. En ancianos, se recomienda iniciar con la mitad de la dosis recomendada debido a la acción prolongada. En pacientes con disfunción hepática, se recomienda reducir la dosis diaria un 33%. La dosificación debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, por la disminución en la excreción de su metabolito, cetirizina.

Agregar a interacciones medicamentosas

Rubros de la IPPA

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Cada TABLETA recubierta de ATARAX de 10 mg contiene 10 mg de diclorhidrato de hidroxicina (Rec. INN).

Cada TABLETA recubierta de ATARAX de 25 mg contiene 25 mg de diclorhidrato de hidroxicina (Rec. INN).

Cada TABLETA recubierta de ATARAX de 100 mg contiene 100 mg de diclorhidrato de hidroxicina (Rec. INN).

Cada ml de JARABE de ATARAX contiene 2 mg de diclorhidrato de hidroxicina (Rec. INN).

Cada ml de SOLUCIÓN para inyección de ATARAX contiene 50 mg de diclorhidrato de hidroxicina (Rec. INN), y el ámpula que contiene 2 ml de solución para inyección contiene 100 mg de diclorhidrato de hidroxicina.

Cada ml de GOTAS orales de ATARAX contiene 25 mg de diclorhidrato de hidroxicina (Rec. INN).

Para excipientes, vea 6.1.


FORMA FARMACÉUTICA:

De la tableta recubierta de 10 mg:

Tableta blanca, redonda, recubierta

De la tableta recubierta de 25 mg (mediante granulación húmeda o compresión directa):

Tableta blanca, rectangular, recubierta, con una línea bisectriz

De la tableta recubierta de 100 mg:

tableta rectangular: tableta blanca, rectangular, recubierta, con una línea bisectriz

tableta redonda: tableta blanca, redonda, recubierta, con 2 líneas bisectrices

Del jarabe:

Solución clara, incolora

De la solución para inyección:

Solución clara, incolora

De las gotas orales:

Solución clara, incolora

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:

Indicaciones Terapéuticas

ATARAX está indicado en:

- tratamiento sintomático de ansiedad en adultos;

- tratamiento sintomático de prurito;

- pre-medicación antes de cirugía.


CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS:

Lista de excipientes

Tableta recubierta de 10 mg:

Centro: Monohidrato de lactosa

Almidón de maíz

Estearato de calcio

Talco

Polividona

Agua purificada

Cubierta: Solución Eudragit E

Polietilenglicol 6000

Dióxido de titanio (E171)

Talco

Cloruro de metileno

Tableta recubierta de 25 mg (mediante granulación húmeda):

Centro: Monohidrato de lactosa

Celulosa microcristalina

Estearato de magnesio

Sílice coloidal anhidro

Talco

Polividona

Agua purificada

Cubierta: Dióxido de titanio (E171)

Eudragit E

Polietilenglicol 6000

Talco

Cloruro de metileno

Tableta recubierta de 25 mg (mediante compresión directa):

Centro: Monohidrato de lactosa

Celulosa microcristalina

Estearato de magnesio

Sílice coloidal anhidro

Agua purificada

Cubierta: Dióxido de titanio (E171)

H.P.M.C. 2910 5cP

Polietilenglicol 400

Agua purificada

Tableta recubierta de 100 mg (tabletas rectangular y redonda):

Centro: Monohidrato de lactosa

Celulosa microcristalina

Estearato de magnesio

Talco

Povidona

Sílice coloidal anhidro

Agua purificada

Cubierta: Solución Eudragit E

Polietilenglicol 6000

Talco

Dióxido de titanio (E171)

Cloruro de metileno

Jarabe:

Etanol

Sacarosa

Benzoato de sodio

Levomentol

Sabor avellana (que contiene a.o. propilenglicol, vanillina, etil vainillina, extracto de semillas de fenogreco, aceite de apio)

Agua purificada

Solución para inyección:

Hidróxido de sodio

Agua inyectable

Gotas orales de 25 mg/ml:

Acetato de sodio

Hidróxido de sodio

Propilenglicol

Glicerol 85%

Parahidroxibenzoato de metilo

Parahidroxibenzoato de propilo

Sacarinato de sodio

Agua purificada


PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades Farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico

ATARAX es un agente psicoléptico y ansiolítico (tranquilizante).

Su código ATC es: N05B B01

La sustancia activa, diclorhidrato de hidroxicina, es un derivado de difenilmetano, no relacionado químicamente con fenotiazinas, reserpina, meprobamato, o benzodiacepinas.

Mecanismo de acción

Diclorhidrato de Hidroxicina no es un depresor cortical, pero su acción puede deberse a supresión de la actividad de ciertas regiones clave del área subcortical del sistema nervioso central.

Efectos Farmacodinámicos

Se han demostrado experimentalmente y confirmado clínicamente actividades antihistamínicas y broncodilatadoras. Se ha demostrado un efecto antiemético, tanto con la prueba de apomorfina como con la prueba de veriloide. Los estudios farmacológicos y clínicos indican que hidroxicina a dosis terapéuticas no incrementa la secreción ni la acidez gástricas, y en la mayoría de los casos tiene actividad antisecretora leve. Se ha demostrado reducción de la erupción maculopapulosa en voluntarios adultos sanos y en niños después de inyecciones intradérmicas de histamina o antígenos. Hidroxicina también ha mostrado eficacia para aliviar el prurito en varias formas de urticaria, eccema y dermatitis.

Cuando hay alteración de la función hepática, el efecto antihistamínico de una dosis única puede prolongarse hasta por 96 horas después de la ingesta.

Los registros EEG en voluntarios sanos muestran un perfil ansiolítico-sedante. El efecto ansiolítico se confirmó en pacientes mediante el uso de varias pruebas psicométricas clásicas. Los registros polisomnográficos en pacientes ansiosos y con insomnio, han evidenciado un incremento en el tiempo total de sueño, una reducción del número total de despertares nocturnos, y una reducción de la latencia del sueño después de dosis diarias únicas o repetidas de 50 mg. Se demostró reducción de la tensión muscular en pacientes ansiosos con una dosis diaria de 3 x 50 mg. No se ha observado déficit de memoria. No han aparecido signos o síntomas de abstinencia después del tratamiento durante 4 semanas en pacientes ansiosos.

Inicio de acción

El efecto antihistamínico inicia aproximadamente después de 1 hora con las formas farmacéuticas orales. El efecto sedante inicia después de 5-10 minutos con el líquido oral y después de 30-45 minutos con tabletas.

Hidroxicina también tiene efectos espasmolíticos y simpaticolíticos. Tiene afinidad débil por los receptores muscarínicos. Hidroxicina muestra actividad analgésica leve.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Hidroxicina se absorbe rápidamente a partir del tracto gastrointestinal. El nivel plasmático máximo (Cmáx) se alcanza aproximadamente dos horas después de la ingesta oral. Después de dosis únicas por vía oral de 25 mg y 50 mg en adultos, las concentraciones de Cmáx son típicamente de 30 y 70 ng/ml, respectivamente. La tasa y extensión de exposición a hidroxicina es muy similar cuando se administra como tableta o como jarabe. Después de la administración repetida una vez al día, las concentraciones se incrementan un 30%. La biodisponibilidad oral de hidroxicina con la administra

CONTRAINDICACIONES:

- Historia de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de ATARAX, a cetirizina, a otros derivados de la piperazina, a aminofilina, o a etilendiamina.

- Pacientes con diagnóstico de porfiria.

- Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

- Las vías de administración intra-arterial y subcutánea están contraindicadas para la solución para inyección de ATARAX.

- El jarabe de 2 mg/ml de ATARAX incluye 0.75g de sacarosa por ml. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa, o insuficiencia de sacarosa-isomaltosa, no deben tomar este medicamento.

- Las tabletas de ATARAX contienen lactosa.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp, o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva.

Hidroxicina cruza la barrera placentaria, provocando concentraciones fetales más altas que las maternas. A la fecha, no existen datos epidemiológicos relevantes acerca de la exposición a ATARAX durante el embarazo.

En neonatos cuyas madres recibieron ATARAX durante las fases finales del embarazo y/o durante el parto, se observaron los siguientes eventos inmediatamente o unas pocas horas después del nacimiento: hipotonía, trastornos del movimiento incluyendo trastornos extrapiramidales, movimientos clónicos, depresión del CNS, condiciones hipóxicas neonatales, o retención urinaria.

Por lo tanto, ATARAX no debe utilizarse durante el embarazo.

ATARAX está contraindicado durante la lactancia. Debe suspenderse la lactancia si se requiere iniciar tratamiento con ATARAX.

POBLACIÓN ESPECIAL:

Pacientes ancianos

La farmacocinética de hidroxicina se investigó en 9 sujetos ancianos sanos (69.5 ± 3.7 años) después de una dosis única oral de 0.7 mg/kg. La vida media de eliminación de hidroxicina se prolongó a 29 horas y el volumen aparente de distribución se incrementó a 22.5 l/kg. Se recomienda reducir la dosis diaria de hidroxicina en pacientes ancianos (ver sección 4.2).

Pacientes pediátricos

Se evaluó la farmacocinética de hidroxicina en 12 pacientes pediátricos (6.1 ± 4.6 años; 22.0 ± 12.0 kg) después de una dosis única oral de 0.7 mg/kg. La depuración plasmática aparente fue aproximadamente 2.5 veces la de los adultos. La vida media fue más corta que en adultos. Fue de aproximadamente 4 horas en pacientes de 1 año de edad y de 11 horas en pacientes de 14 años de edad. La dosis debe ajustarse en la población pediátrica (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

En sujetos con disfunción hepática secundaria a cirrosis biliar primaria, la depuración corporal total fue de aproximadamente 66% en comparación con la de los sujetos normales. La vida media se incrementó a 37 horas y las concentraciones séricas del metabolito carboxílico, cetirizina, fueron mayores que en pacientes jóvenes con función hepática normal. Debe reducirse la dosis diaria o la frecuencia de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

Se estudió la farmacocinética de hidroxicina en 8 sujetos con insuficiencia renal grave (Depuración de creatinina: 24 ± 7 ml/min). La extensión de la exposición (AUC) a hidroxicina no se alteró de manera relevante, mientras que la del metabolito carboxílico, cetirizina, se incrementó. Este metabolito no se logra remover de manera eficiente mediante hemodiálisis. Para impedir cualquier acumulación importante del metabolito cetirizina después de dosis múltiples de hidroxicina, debe reducirse la dosis diaria de hidroxicina en sujetos con función renal alterada (ver sección 4.2).

EFECTOS NO DESEADOS:

Los efectos no deseados están relacionados principalmente con efectos depresores del CNS o estimulación paradójica del CNS, con actividad anticolinérgica, o con reacciones de hipersensibilidad.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y MANEJAR MAQUINARIA:

ATARAX puede alterar la capacidad de reacción y concentración. Debe advertirse a los pacientes de esta posibilidad, para que no manejen un automóvil ni operen maquinaria. Debe evitarse el uso concomitante de ATARAX con alcohol u otros fármacos sedantes, ya que agrava estos efectos.

INCOMPATIBILIDADES:

No aplicable (ya que no debe realizarse ninguna mezcla para administración intramuscular).


INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Debe tomarse en consideración la acción potenciadora de ATARAX cuando el fármaco se utiliza junto con fármacos que tienen propiedades depresoras del sistema nervioso central o propiedades anticolinérgicas, y la dosificación debe adaptarse de manera individual. El alcohol también potencia los efectos de ATARAX.

ATARAX antagoniza los efectos de betahistina y de los fármacos anticolinesterasa. El tratamiento debe suspenderse al menos 5 días antes de pruebas de alergia o de reto bronquial con metacolina, para evitar efectos sobre los resultados de las pruebas.

Debe evitarse la administración simultánea de ATARAX con inhibidores de la monoaminooxidasa.

ATARAX contrarresta la acción vasopresora de la adrenalina.

En ratas, hidroxicina antagonizó la acción anticonvulsivante de fenitoína.

Cimetidina 600 mg bid ha mostrado incrementar la concentración sérica de hidroxicina un 36% y disminuir las concentraciones máximas del metabolito, cetirizina, un 20%.

ATARAX es un inhibidor de CYP2D6 (Ki: 3.9 µM; 1.7 µg/ml) y con dosis altas, puede causar interacciones fármaco-fármaco con sustratos de CYP2D6.

ATARAX no tiene efecto inhibitorio a 100 µM sobre las isoformas 1A1 y 1A6 de la UDP-glucuronil transferasa en los microsomas humanos hepáticos. Inhibe las isoformas 2C9, 2C19, y 3A4 del citocromo P450 a concentraciones (IC50: 103 a 140 µM; 46 a 52 µg/ml) por arriba de las concentraciones plasmáticas máximas. Por lo tanto, es poco probable que ATARAX altere el metabolismo de fármacos que son sustratos de estas enzimas.

El metabolito, cetirizina, a 100 µM, no tiene efecto inhibitorio sobre las isoformas del citocromo P450 (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4) y de la UDP-glucuronil transferasa del hígado humano.

Debido a que hidroxicina se metaboliza por la enzima alcohol deshidrogenasa y CYP3A4/5, puede esperarse un incremento de las concentraciones sanguíneas de hidroxicina cuando ésta se administra junto con fármacos que son inhibidores potentes conocidos de estas enzimas. Sin embargo, solo se inhibe una vía del metabolismo, y la otra vía puede compensar parcialmente.

ESTUDIOS CLÍNICOS:

Administración oral de hidroxicina: La siguiente tabla enlista los efectos indeseables reportados en estudios clínicos controlados con placebo, a tasas de por lo menos 1 % para hidroxicina, e incluyendo 735 sujetos expuestos hasta a 50 mg diarios de hidroxicina y 630 sujetos expuestos a placebo

Eventos Adversos

(PT)

% de AE

Hidroxicina

% de AE

Placebo

Somnolencia

Cefalea

Fatiga

Boca seca

13.74

1.63

1.36

1.22

2.70

1.90

0.63

0.63

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO:

El producto medicinal según se ha envasado para:

ATARAX tabletas recubiertas de 10 mg: no almacenar a más de 25°C – Mantener el contenedor en la caja externa.

ATARAX tabletas recubiertas de 25 mg: almacenar a temperatura ambiente - Mantener el contenedor en la caja externa.

ATARAX tabletas recubiertas de 100 mg: almacenar a temperatura ambiente - Mantener el contenedor en la caja externa.

ATARAX jarabe: no almacenar a más de 25°C - Mantener el contenedor en la caja externa.

ATARAX solución para inyección: almacenar a 15-25°C Mantener el contenedor en la caja externa.

ATARAX gotas orales: Mantener el contenedor en la caja externa.

El producto medicinal debe mantenerse en la caja externa por la sensibilidad a la luz del diclorhidrato de hidroxicina.


ADVERTENCIAS Y PRECACUIONES ESPECIALES DE USO:

ATARAX debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de convulsiones.

Los niños pequeños son más susceptibles a desarrollar eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central (ver sección 4.8). En niños, se han reportado convulsiones con mayor frecuencia que en adultos.

Debido a su potencial de causar efectos anticolinérgicos, ATARAX debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma, obstrucción del flujo de salida de la vejiga, motilidad gastrointestinal disminuida, miastenia gravis, o demencia. Pueden requerirse ajustes de la dosificación si ATARAX se utiliza de manera concomitante con otros fármacos depresores del sistema nervioso central, o con fármacos que tienen propiedades anticolinérgicas (ver sección 4.5).

Debe evitarse el uso concomitante de alcohol y ATARAX (ver sección 4.5). Se debe tener cuidado en pacientes con un factor predisponente conocido para arritmia cardiaca, o en quienes están siendo tratados concomitantemente con un fármaco potencialmente arritmogénico. En pacientes con intervalos QT prolongados pre-existentes, debe considerarse el uso de tratamientos alternativos.

En ancianos, se recomienda iniciar con la mitad de la dosis recomendada debido a la acción prolongada.

La dosis de ATARAX debe reducirse en pacientes con disfunción hepática y en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ver sección 4.2).

El tratamiento debe suspenderse al menos 5 días antes de una prueba de alergia o de reto bronquial con metacolina, para evitar efectos sobre los resultados de las pruebas.

Antes de la administración intramuscular de la solución para inyección de ATARAX, debe verificarse cuidadosamente que la aguja no penetró ningún vaso. La administración subcutánea inadvertida de la solución para inyección de ATARAX induce reacciones en el sitio de la inyección, incluyendo necrosis tisular. Se han reportado tromboflebitis y en casos raros, necrosis tisular local o dolor residual de larga duración después de la administración intravenosa de la solución para inyección de ATARAX. La administración intravenosa también está asociada con el riesgo potencial de inyección intra-arterial accidental, la cual causa trombosis arterial y necrosis tisular subsecuente.

Los datos experimentales de la literatura indican que, después de la administración intra-arterial de hidroxicina en orejas de conejos, la inyección inmediata de 0.4 mg de dexametasona en la misma arteria previno la evolución a gangrena. En el mismo experimento en conejos, también se obtuvieron buenos resultados con inyecciones locales de lidocaína o papaverina en la misma arteria, pero con la administración intramuscular sistémica de 1 mg b.i.d. de dexametasona durante 1 semana se obtuvieron resultados parciales. No existen datos concernientes a dichos tratamientos experimentales en humanos.

Con dosis mayores de 6.5 ml del jarabe de 2 mg/ml de ATARAX, debe tomarse en cuenta el contenido de sacarosa en pacientes con diabetes mellitus. La sacarosa puede ser dañina para los dientes.

El jarabe de ATARAX de 2 mg/ml contiene pequeñas cantidades (0.1 vol %) de etanol (alcohol). La concentración de alcohol después de la administración de 100 ml del jarabe (equivalente a 200 mg de hidroxicina) será hasta de 100 mg, equivalente a 2 ml de cerveza o 1 ml de vino. Esto debe tomarse en cuenta en pacientes que padecen alcoholismo, en mujeres embarazadas o que están lactando, niños, y grupos de alto riesgo como pacientes con enfermedad hepática, o epilepsia.

SOBREDOSIS:

Los síntomas observados después de una sobredosis importante están asociados principalmente con una carga anticolinérgica excesiva, depresión o estimulación paradójica del CNS. Estos síntomas incluyen náusea, vómito, taquicardia, fiebre, somnolencia, alteración de reflejos pupilares, confusión, o alucinación. Posteriormente puede presentarse un nivel de consciencia deprimido, depresión respiratoria, convulsiones, hipotensión, o arritmia cardiaca. A continuación puede presentarse coma profundo y colapso cardiorespiratorio.

Debe monitorearse estrechamente el estado de la vía respiratoria, la respiración y el sistema circulatorio a través de un registro ECG continuo y, debe estar disponible un suministro adecuado de oxígeno. Debe mantenerse un monitoreo cardiaco y de presión sanguínea hasta que el paciente esté libre de síntomas durante 24 horas. Debe estudiarse a los pacientes con estado mental alterado en busca de ingesta simultánea de otros fármacos o alcohol, y se les debe administrar oxígeno, naloxona, glucosa, y tiamina, si se considera necesario.

Si se necesitan vasopresores, deben utilizarse norepinefrina o metaraminol. No debe utilizarse epinefrina.

No debe administrarse jarabe de ipecacuana en pacientes sintomáticos o en aquellos que podrían caer rápidamente en estupor, coma o convulsiones, ya que esto podría provocar neumonitis por aspiración. Puede realizarse lavado gástrico con intubación endotraqueal previa si se ha presentado una ingestión clínicamente significativa. Puede dejarse carbón activado en el estómago, pero no hay suficientes datos para apoyar su eficacia. Es dudoso si la hemodiálisis o la hemoperfusión serían de ayuda. No hay antídoto específico. Los datos de la literatura indican que, en presencia de efectos anticolinérgicos graves, que ponen en riesgo la vida, e intratables, que no responden a otros agentes, puede ser útil una dosis terapéutica de estudio de fisostigmina. No debe utilizarse fisostigmina solo para mantener al paciente despierto. Si se han ingerido de manera concomitante antidepresivos cíclicos, el uso de fisostigmina puede precipitar convulsiones y paro cardiaco intratable. También debe evitarse el uso de fisostigmina en pacientes con defectos de la conducción cardiaca.

DATOS PRE-CLÍNICOS DE SEGURIDAD:

Los estudios de seguridad de farmacología, y de toxicidad aguda, sub-aguda y crónica, no revelaron inquietudes de seguridad a partir de los datos en roedores, perros y monos. Las dosis letales 50 (LD50) en ratas y ratones son respectivamente, de 690 y 550 mg/kg por vía oral, mientras que las mismas son de 81 y 56 mg/kg por vía I.V.

Dosis únicas orales de 100 mg/kg indujeron signos de depresión, ataxia, convulsiones, y temblor en perros. En monos, con dosis orales mayores a 50 mg/kg, se presentó vómito en algunos casos, mientras que las dosis I.V. de 15 mg/kg causaron convulsiones. Las inyecciones intra-arteriales causaron lesiones tisulares importantes en conejos.

En fibras de Purkinje caninas aisladas, hidroxicina a 3 x 10-6 M incrementó la duración del potencial de acción, sugiriendo que existió una interacción con los canales de potasio involucrados con la fase de repolarización. Con una concentración mayor, 3 x 10-5 M, se observó una disminución marcada de la duración del potencial de acción, sugiriendo una posible interacción con los flujos de calcio y/o iónicos. Hidroxicina inhibió el flujo de K+ {Ik(vr)} en células de neuroblastoma humano y en oocitos transfectados de Xenopus, con una IC50 de 10.7µM, una concentración que excede por mucho las concentraciones terapéuticas. Sin embargo, las concentraciones de hidroxicina requeridas para producir efectos sobre la electrofisiología cardiaca, son de 10 a 100 veces mayores que las requeridas para bloquear los receptores H1 y 5-HT2. En perros conscientes no controlados monitoreados mediante telemetría, hidroxicina y sus enantiómeros produjeron perfiles cardiovasculares similares, a pesar de que existieron pequeñas diferencias. En un estudio que utilizó telemetría, hidroxicina (21 mg/kg oral) incrementó ligeramente la presión sanguínea arterial, la frecuencia cardiaca, y acortó los intervalos PR y QT. No se observó efecto sobre los intervalos QRS y QTc por lo que, a dosis terapéuticas normales, estos cambios leves probablemente no sean de relevancia clínica.

Se evaluó la toxicidad sub-aguda en perros a dosis de 50 mg/kg, que causaron náusea, temblor y convulsiones. Las ratas sobrevivieron 30 días con la administración oral de 200 mg/kg/día de hidroxicina.

Se evaluó la toxicidad crónica en ratas con dosis orales hasta de 50 mg/kg sin síntomas o anomalías histopatológicas. Las dosis de 10 mg/kg redujeron la concentración y viabilidad de los espermatocitos. En perros, dosis orales hasta de 20 mg/kg/día durante 6 meses, no se asociaron con ningún síntoma o anomalía biológica ni histopatológica.

Se evaluó la teratogenicidad en roedores preñados: se presentaron malformaciones fetales y abortos fetales con dosis mayores a 50 mg/kg de hidroxicina, debido a la acumulación del metabolito norclorciclizina. Las dosis teratogénicas son mucho mayores que las utilizadas en el hombre con propósitos terapéuticos. En la prueba de Ames, no se observó actividad mutagénica. Un estudio de linfoma en ratones mostró incrementos marginales en las mutaciones de baja magnitud en presencia de S9 a = 15 µg/mL. Esto estuvo cerca del nivel máximo de toxicidad de este estudio. Un estudio de inducción de micronúcleo en ratas fue negativo. Debido a que solo se observaron efectos muy marginales en el estudio in vitro y el estudio in vivo fue negativo, se considera que hidroxicina no es mutagénico.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad en animales con hidroxicina. Sin embargo, el fármaco no es mutagénico y no se ha asociado con ningún riesgo tumorigénico incrementado patente durante varias décadas de uso clínico.

NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL:

ATARAX (Diclorhidrato de Hidroxicina) tableta recubierta de 10 mg

ATARAX (Diclorhidrato de Hidroxicina) tableta recubierta de 25 mg

ATARAX (Diclorhidrato de Hidroxicina) tableta recubierta de 100 mg

ATARAX (Diclorhidrato de Hidroxicina) jarabe de 2 mg/ml

ATARAX (Diclorhidrato de Hidroxicina) solución para inyección de 100 mg/2 ml

ATARAX (Diclorhidrato de Hidroxicina) gotas orales de 25 mg/ml

EXPERIENCIA COMERCIALIZACIÓN:

La siguiente tabla enlista, por sistema corporal y por frecuencia de categoría, las reacciones adversas indeseables con el uso del fármaco comercializado. La frecuencia ha sido estimada utilizando las siguientes definiciones: muy común (> 1/10); común (> 1/100 a = 1/10); poco común (> 1/1000 a = 1/100); raro (= 1/10000, = 1/1000); muy raro (< 1/10000), desconocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos cardiacos:

Raro: taquicardia

Trastornos oculares:

Raro: trastorno de acomodación, visión borrosa

Trastornos del sistema gastrointestinal:

Común: boca seca

Poco común: náusea

Raro: constipación, vómito

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Común: fatiga

Poco común: malestar general, fiebre

Trastornos del sistema inmune:

Raro: hipersensibilidad

Muy raro: choque anafiláctico

Investigaciones:

Raro: pruebas de función hepática anormales

Trastornos del sistema nervioso:

Muy común: somnolencia

Común: cefalea, sedación

Poco común: mareo, insomnio, temblor

Raro: convulsiones, disquinesia

Trastornos psiquiátricos:

Poco común: agitación, confusión

Raro: desorientación, alucinación

Trastornos renales y urinarios:

Raro: retención urinaria

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Muy raro: broncoespasmo

Trastornos de piel y tejido subcutáneo:

Raro: prurito, exantema eritematoso, exantema maculopapuloso, urticaria, dermatitis

Muy raro: edema angioneurótico, aumento de sudoración, erupción fija por fármacos, pustulosis exantematosa aguda generalizada, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson

Trastorno vascular:

Raro: hipotensión

En casos raros, la administración intramuscular de la solución para inyección de ATARAX, indujo dolor de larga duración.

Los compuestos parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo contenidos en la formulación de las gotas orales de 25 mg/ml, pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente tardías).

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE:

Las tabletas recubiertas están envasadas en tiras tipo “blíster” de PVC/aluminio termoformado.

El jarabe está llenado en un frasco de vidrio ámbar (tipo III - Ph. Eur.) cerrado mediante una tapa de rosca de polipropileno a prueba de niños equipado con una junta interna de polietileno.

La solución para inyección está envasada en ámpulas de vidrio incoloras unidosis de 2 ml.

Las gotas orales están envasadas en frascos de vidrio ámbar llenados con un gotero inserto de polietileno de baja densidad y cerrados con una tapa de polipropileno a prueba de niños.


VIDA DE ANAQUEL:

El producto medicinal según se ha envasado para venta:

ATARAX tabletas recubiertas de 10 mg: 5 años

ATARAX tabletas recubiertas de 25 mg: 5 años

ATARAX solución para inyección: 5 años

ATARAX gotas por vía oral: 2 años (y 28 días después de abierto)