COMPOSICIÓN:

GLUCOVANCE® 250/1.25: Cada COMPRIMIDO contiene 250 mg de metformina clorhidrato, equivalente a 195 mg de metformina, y 1.25 mg de glibenclamida.

Excipientes: Croscarmelosa sódica, povidona K30, celulosa microcristalina, estaearato de magnesio, Opadry OY – L- 22903.

GLUCOVANCE® 500/2.5: Cada COMPRIMIDO contiene 500 mg de metformina clorhidrato, equivalente a 390 mg de metformina, y 2.5 mg de glibenclamida.

Excipientes: Croscarmelosa sódica, povidona K30, celulosa microcristalina, estaearato de magnesio, opadry OY-L-24808 Rosa A 22.

GLUCOVANCE® 500/5: Cada COMPRIMIDO contiene 500 mg de metformina clorhidrato, equivalente a 390 mg de metformina, y 5 mg de glibenclamida.

Excipientes: Croscarmelosa sódica, povidona K30, celulosa microcristalina, estaearato de magnesio, opadry OY-L-31F22700.

GLUCOVANCE® 1000/5: Cada COMPRIMIDO contiene 1000 mg de metformina clorhidrato, equivalente a 780 mg de metformina, y 5 mg de glibenclamida.

Excipientes: Croscarmelosa sódica, povidona K30, celulosa microcristalina, estaearato de magnesio, opadry II OY- 1 - 28900.

PRINCIPIO ACTIVO (S) / GRUPO FARMACOLÓGICO:

Clase farmacológica: Combinaciones de medicamentos orales reductores de la glicemia.

Metformina y sulfonilamidas.

Código ATC A10B D02.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

GLUCOVANCE® 250/1.25:

Tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos

• Como tratamiento de primera línea, cuando no se consigue un control adecuado de la glicemia solamente con dieta y ejercicio.

GLUCOVANCE® 500/2.5, GLUCOVANCE® 500/5 y GLUCOVANCE® 1000/5:

Tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos

• Como tratamiento de segunda línea, cuando no se consigue un control adecuado de la glicemia con el ejercicio, la dieta y un tratamiento inicial con metformina o glibenclamida (u otra sulfonilurea).

• Como reemplazo a terapias previas combinadas con metformina y una sulfonilurea en pacientes cuya glicemia es estable y está bien controlada.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Metformina: Metformina tiene efectos antihiperglicemiantes, ya que disminuye la glicemia tanto basal como postprandial. No estimula la secreción de insulina y por lo tanto, no produce hipoglicemia. Metformina reduce la glicemia probablemente mediante tres mecanismos: reducción de la producción hepática de glucosa inhibiendo la gluconeogénesis y la glucógenolisis. aumento de la sensibilidad a la insulina en el músculo, mejorando la captación y uso periféricos de la glucosa, retraso de la absorción intestinal de la glucosa.

Metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la sintasa de glucógeno. Metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT).

Glibenclamida: Glibenclamida reduce la glicemia al estimular la libe-ración pancreática de insulina. Este efecto depende de las presencia de células beta funcionales en los islotes de Langerhans.

Metformina + Glibenclamida: Metformina y glibenclamida tienen diferentes mecanismos y sitios de acción, pero su acción es complementaria. Glibenclamida estimula al páncreas para secretar insulina, mientras que metformina reduce la resistencia celular a la insulina al actuar sobre la sensibilidad periférica (musculoesquelético) y hepática a la insulina.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Farmacocinética

Relacionada con la combinación: La biodisponibilidad de metformina clorhidrato y glibenclamida en la combinación es similar a la que se observa cuando se toma de forma simultánea un comprimido de metformina clorhidrato y uno de glibenclamida. La biodisponibilidad de metformina clorhidrato en la combinación no se ve alterada por la ingesta de alimentos. La biodisponibilidad de glibenclamida en la combinación no se ve alterada por la ingesta de alimentos, pero la velocidad de absorción de glibenclamida aumenta al ingerir alimentos.

Se observa bioequivalencia entre una dosis única de 1000 mg de metformina y 5 mg de glibenclamida administradas como un comprimido de 1000/5 mg de metformina/glibenclamida o como dos comprimidos de 500/2.5 mg de metformina/glibenclamida con o sin ayuno, considerando AUC y Cmáx.

Relacionadas con metformina clorhidrato

Absorción: Luego de una dosis oral de metformina clorhidrato, se alcanza la Tmáx en 2.5 horas. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg o de 850 mg de metformina clorhidrato es de aproximadamente 50-60% en sujetos sanos. Luego de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue de 20-30%.Luego de una administración oral, la absorción de metformina clorhidrato es saturable e incompleta. Se asume que la farmacocinética de la absorción de metformina clorhidrato es no lineal. En las dosis y regímenes posológicos usuales de metformina clorhidrato, las concentraciones plasmáticas de estado estacionario se alcanzan dentro de las 24 a las 48 horas y son, por lo general, menores a 1 microgramo/ml. En ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina clorhidrato (Cmáx) no excedieron los 4 microgramos/ml, incluso con dosis máximas. Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es despreciable. Metformina clorhidrato se reparte en los eritrocitos. El pico sanguíneo es más bajo que el pico plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Probablemente, los eritrocitos representan un segundo compartimento de distribución. El volumen promedio de distribución (Vd) varía de 63 a 276 l.

Metabolismo: Metformina clorhidrato se excreta de forma inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en seres humanos.

Eliminación: El aclaramiento renal de metformina clorhidrato es >400 ml/min, lo que indica que metformina clorhidrato se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Luego de una dosis oral, la vida media de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6.5 horas. Cuando la función renal es insuficiente, el aclaramiento renal disminuye en proporción al de creatinina y, por lo tanto, la vida media de eliminación se prolonga, lo que conduce a un aumento en los niveles plasmáticos de metformina clorhidrato.

Relacionadas con glibenclamida

Absorción: Glibenclamida se absorbe rápidamente (>95%) luego de la administración oral. El pico de la concentración plasmática máxima se alcanza en aproximadamente 4 horas.

Distribución: Glibenclamida se une de forma extensa a la albúmina plasmática (99%), lo cual puede ser la causa de algunas interacciones medicamentosas.

Metabolismo: Glibenclamida se metaboliza completamente en el hígado dando lugar a dos metabolitos. La insuficiencia hepatocelular disminuye el metabolismo de glibenclamida y enlentece de forma considerable su excreción.

Excreción: Glibenclamida se excreta bajo la forma de metabolitos por vía biliar (60%) y urinaria (40%). La eliminación se completa dentro de las 45 a 72 horas. Su vida media de eliminación terminal es de entre 4 a 11 horas. La excreción biliar de los metabolitos aumenta en caso de insuficiencia renal, según la gravedad de la insuficiencia renal hasta un aclaramiento de creatinina de 30 ml/min. Por lo tanto, la eliminación de glibenclamida no se ve afectada por la insuficiencia renal siempre y cuando el aclaramiento de creatinina se mantenga por encima de los 30 ml/min.

Farmacocinética en grupos de pacientes específicos Insuficiencia renal: No hay información disponible sobre la farmacocinética de glibenclamida en pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con función renal disminuida (basada en el aclaramiento de creatinina), la vida media en plasma y sangre del metformina clorhidrato se prolonga y el aclaramiento renal disminuye en proporción al descenso en el aclaramiento de creatinina.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios farmacocinéticos de glibenclamida ni de metformina clorhidrato en pacientes con insuficiencia hepática. Pacientes ancianos: No hay información disponible sobre la farmacocinética de glibenclamida en pacientes ancianos. Datos limitados de estudios controlados de la farmacocinética de metformina clorhidrato en sujetos ancianos sanos sugieren que el aclaramiento plasmático total disminuye, la vida media se prolonga, y la Cmáx aumenta, comparado con sujetos jóvenes y sanos. A partir de estos datos, parece ser que el cambio en la farmacocinética de metformina clorhidrato con la edad se debe principalmente a un cambio en la función renal.Pacientes pediátricos

Breve resumen: No hubo diferencias en la farmacocinética de glibenclamida y de metformina entre pacientes pediátricos y adultos sanos emparejados según peso y género.

Resumen extendido: Luego de una dosis única de GLUCOVANCE® 250/1.25, niños diabéticos tipo 2 (entre 10 y 12 años) mostraron un perfil farmacocinético similar al observado en adolescentes diabéticos de tipo 2 (entre 13 y 16 años).

No se realizó ningún estudio clínico para comparar la farmacocinética entre niños y adultos. Los siguientes datos, se basan en los hallazgos de estudios realizados con los medicamentos individuales y/o con comparaciones de valores históricos en adultos sanos.

Luego de la administración de una dosis oral única de un comprimido de metformina clorhidrato de 500 mg con la comida, la media geométrica de Cmáx y AUC de metformina clorhidrato difirieron en menos del 5% entre pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 (12 a 16 años de edad) y adultos sanos emparejados según el género y el peso (20 a 45 años de edad), todos ellos con función renal normal. Luego de la administración de una dosis oral única de un comprimido de GLUCOVANCE® con la comida, la media geométrica normalizada de Cmáx y AUC según la dosis de glibenclamida en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 (11 a 16 años de edad, n=28, peso corporal promedio de 97 kg) difirió menos de 6% en relación con los valores históricos de adultos sanos.

Los estudios de interacción

Nifedipina: Un estudio de dosis única sobre la interacción medicamentosa de metformina y nifedipina en voluntarios sanos, demostró que la coadministración de metformina y nifedipina aumentó la Cmáx plasmática de metformina y el AUC en un 20% y 9% respectivamente, así como la cantidad de metformina excretada en la orina. Tmáx y la vida media de metformina no se alteraron. Nifedipina parece mejorar la absorción de metformina. Metformina tuvo un efecto mínimo en la farmacocinética de nifedipina.Furosemide: Un estudio de dosis única sobre la interacción medicamentosa de metformina y furosemida en sujetos sanos, demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se ven afectados por la coadministración. Furosemida aumenta la Cmáx sanguínea y plasmática en un 22% y el AUC sanguínea en un 15%, sin ningún cambio significativo en el aclaramiento renal de metformina. Cuando se administra con metformina, la Cmáx y el AUC de furosemida disminuyeron en un 31% y 12%, respectivamente, comparado con la administración individual, y la vida media terminal disminuyó en un 32%, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de furosemida. No hay información disponible sobre la interacción de metformina y furosemida cuando se coadministran de forma crónica.

Antagonistas de la vitamina K: Metformina aumentó la tasa de eliminación de warfarina durante el estudio de interacción farmacocinética.

Cationic drugs: Además de la interacción con los sustratos/inhibidores/inductores de OCT, otras drogas catiónicas (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal, tienen, teóricamente, el potencial de interactuar con metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal.

Propranolol: En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y de propanolol no se vieron afectados cuando se coadministraron en un estudio de interacción de dosis única.

Ibuprofeno: En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y de ibuprofeno no se vieron afectados cuando se coadministraron en un estudio de interacción de dosis única.

Ciclosporin: El uso de glibenclamida con ciclosporina se asoció con un aumento promedio del 57% de las concentraciones plasmáticas de estado estacionario de ciclosporina.

Farmacodinamia: En seres humanos, independientemente de su acción sobre la glicemia, metformina clorhidrato tiene un efecto favorable sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha mostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de mediano y largo plazo: metformina clorhidrato reduce el colesterol total, el colesterol de LDL y los niveles de triglicéridos. En los ensayos clínicos realizados hasta ahora con terapias combinadas de metformina clorhidrato y glibenclamida, no se han observado estos efectos favorables en el metabolismo lipídico.

Efecto en el peso corporal: A diferencia de muchos otros agentes comúnmente usados como antihiperglicemiantes, tales como sulfonilureas o tiazolinedionas, el tratamiento con metformina ofrece un beneficio considerable para los pacientes con diabetes tipo 2, ya que no provoca un aumento en el peso corporal. Al mantener o reducir el peso corporal, metformina limita otros factores de riesgo asociados con el aumento de la masa corporal. En el largo plazo, esto se traduce en un control más estable de la glicemia y un menor riesgo de complicaciones diabéticas. Los estudios clínicos llevados a cabo con metformina, tanto en adultos como en niños, respaldan totalmente el hecho de que la metformina mejora el control de la glicemia sin aumentar la masa corporal e incluso con una pequeña reducción en la misma.La estimulación de la secreción de insulina, en respuesta a las comidas provocada por la glibenclamida es de gran importancia. La administración de glibenclamida en diabéticos, induce un aumento en la respuesta posprandial de estimulación de la insulina. El aumento de la respuesta postprandial a la insulina y la secreción del péptido C persisten al menos durante los 6 meses posteriores al tratamiento.

CONTRAINDICACIONES:

GLUCOVANCE® no debe usarse en caso de:

Hipersensibilidad a metformina clorhidrato, glibenclamida u otras sulfonilureas y sulfonamidas o a alguno de los excipientes.

Cualquier tipo de acidosis metabólica (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética) Precoma diabético.

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor a 30mL/min o eGFR menor a 30 mL/min/1.73m2).Condiciones agudas con el potencial de alterar la función renal, tales como deshidratación, infección grave, colapso cardiovascular (shock).

Enfermedad (especialmente enfermedades agudas, o empeoramiento de enfermedades crónicas) capaz de causar hipoxia tisular, por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva inestable o falla respiratoria, infarto de miocardio reciente, colapso cardiovascular (shock), insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo, porfiria, lactancia,.

En asociación con miconazol (ver Interacciones).

La administración intravascular de materiales de contraste yodados para exámenes de radiodiagnóstico pueden conducir a insuficiencia renal. Esto puede provocar la acumulación de metformina y predisponer a una acidosis láctica. Por lo tanto, dependiendo de la función renal, se debe discontinuar GLUCOVANCE® 48 horas antes del examen o desde el momento del examen y no se debe reinstaurar hasta pasadas 48 horas, y solo cuando se haya reevaluado la función renal y no se haya deteriorado más.GLUCOVANCE® se debe discontinuar 48 horas antes de intervenciones quirúrgicas programadas importantes y no se debe reinstaurar hasta las 48 horas siguientes, y solo cuando se haya reevaluado la función renal y se haya no se haya deteriorado más.

REACCIONES ADVERSAS:

Los siguientes efectos no deseados pueden ocurrir durante el tratamiento con GLUCOVANCE®. Las siguientes definiciones corresponden a la terminología relacionada con la frecuencia, usada de aquí en adelante:

Muy común (≥ 1/10)

Común (≥ 1/100, < 1/10)

Poco común (≥ 1/1,000, < 1/100)

Raro (≥ 1/10,000, < 1/1,000)

Muy raro (< 1/10,000)

Análisis

Poco común: aumento promedio a moderado en la urea sérica y en las concentraciones de creatinina.

Muy raro: hiponatremia.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Estos son reversibles al discontinuar el tratamiento. Raro: leucopenia, trombocitopenia.

Muy raro: agranulocitosis, anemia hemolítica, aplasia de la médula ósea y pancitopenia.

Trastornos del sistema nervioso

Común: trastornos en el sentido del gusto.

Trastornos oculares

Al comienzo del tratamiento pueden ocurrir trastornos oculares transitorios, debido a un descenso en los niveles de glicemia.

Trastornos gastrointestinales

Muy común: trastornos gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos no deseados pueden ocurrir de forma más frecuente durante el inicio del tratamiento y desaparecen de forma espontánea en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda tomar GLUCOVANCE en 2 o 3 dosis diarias. Un aumento lento de la dosis también puede mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo

Raro: reacciones de la piel como prurito, urticaria, erupción maculopapular. Muy raros: angitis alérgica visceral o cutánea, eritema multiforme, dermatitis exfoliante, fotosensibilización, urticaria que evoluciona a shock.Puede ocurrir una reactividad cruzada a las sulfornilureas y a sus derivados.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipoglicemia (ver Advertencias y Precauciones).

Poco común: crisis de porfiria hepática y porfiria cutánea.Muy raro: acidosis láctica (ver Adveretncias y Precauciones).Disminución de la absorción de la vitamina B12 con disminución de los niveles séricos durante el uso prolongado de metformina. Se recomienda considerar dicha etiología si un paciente presenta anemia megaloblástica.

Reacciones del tipo disulfiram con la ingesta de alcohol.Trastornos hepatobiliares

Muy raro: anormalidades en pruebas de la función hepática o hepatitis que requieren la discontinuación del tratamiento.

Efectos sobre la habilidad para conducir y usar máquinas: Se debe alertar a los pacientes de los síntomas de hipoglicemia y se les debe recomendar que sean precavidos al momento de conducir o usar máquinas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones

Combinaciones contraindicadas

Relacionadas con glibenclamida

Miconazol (vía sistémica, gel oromucoso): Aumento del efecto hipoglicemiante con un posible desarrollo de manifestaciones hipoglicémicas o incluso coma. Relacionadas con metformina

Medio de contraste yodado: Dependiendo de la función renal, se debe discontinuar GLUCOVANCE® 48 horas antes o desde el momento de la administración intravascular del medio de contraste yodado (ver Contraindicaciones).Combinaciones no recomendadas

Relacionadas con sulfonilurea(s)

Alcohol: En raras ocasiones ha ocurrido un síndrome antabus (intolerancia al alcohol) luego del uso concomitante de alcohol y glibenclamida. Este efecto también se ha informado con clorpropamida, glipizida y tolbutamida. La ingesta de alcohol puede aumentar la acción hipoglicemiante (a través de la inhibición de reacciones compensatorias o retrasando su inactivación metabólica), lo cual puede facilitar la aparición de un coma hipoglicémico. Evitar el consumo de alcohol y de medicamentos que contienen alcohol.

Fenilbutazona (vía sistémica): Aumento en el efecto hipoglicemiante de sulfonilureas (desplazamiento de sulfornilureas de los sitios de unión a las proteínas y/o disminución de su eliminación). Usar preferentemente otro agente antiinflamatorio que exhiba menos interacciones o de lo contrario, advertir al paciente y reforzar el auto-monitoreo. Si es necesario, ajustar la posología durante el tratamiento con el agente antiinflamatorio y luego de su discontinuación.

Relacionadas con glibenclamida

Bosentán: Existe un mayor riesgo de hepatotoxicidad si se administra bosentán con glibenclamida y se recomienda evitar este uso. El efecto hipoglicemiante de glibenclamida también puede reducirse.

Relacionadas con metformina

Alcohol: El riesgo de acidosis láctica aumenta en caso de una intoxicación aguda por alcohol, en particular en caso de ayuno o malnutrición o insuficiencia hepática. Se recomienda evitar el consumo de alcohol y de medicamentos que contienen alcohol.

Combinaciones a usar con precaución

Relacionadas con todos los agentes antidiabéticos:

Medicamentos con actividad hiperglicemiante intrínseca (por ejemplo, glucocorticoides y tetracosáctidos [vía sistémica y local], agonistas beta-2, danazol y clorpro-mazina a dosis altas de 100 mg por día, diuréticos). Se puede requerir un control más frecuente de la glicemia, especialmente al comienzo del tratamiento. En caso necesario, se debe ajustar la posología de metformina durante la terapia con el medicamento respectivo y luego de su discontinuación.

Relacionadas con glibenclamida

Beta-bloqueantes: Todos los beta-bloqueadores enmascaran algunos de los síntomas de la hipoglicemia, como palpitaciones y taquicardia. La mayoría de los beta-bloqueantes no cardioselectivos aumentan la incidencia y gravedad de la hipoglicemia. Advertir al paciente e intensificar el auto-monitoreo de la glicemia, especialmente al comienzo del tratamiento.

Clonidina, reserpina, guanetidina o simpaticomiméticos: Estas sustancias pueden enmascarar los síntomas de advertencia de un ataque hipoglicémico. Advertir al paciente e intensificar el automonitoreo de la glicemia, especialmente al comienzo del tratamiento.

Fluconazol: Aumento en la vida media de la sulfonilurea con un posible desarrollo de manifestaciones hipoglicémicas. Advertir al paciente e intensificar el auto-monitoreo de la glicemia, posiblemente sea necesario ajustar la posología del agente antidiabético durante el tratamiento con fluconazol y luego de su discontinuación.Desmopresina: Reducción en la actividad antidiurética.Colesevelam: Cuando se administra simultáneamente, la concentración plasmática de glibenclamida se reduce, lo cual puede llevar a una reducción del efecto hipoglicemiante. Este efecto no se observó al administrar glibenclamida desfasada en el tiempo. Se recomienda administrar GLUCOVANCE® al menos 4 horas antes a colesevelam.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril): Los inhibidores ACE pueden disminuir la glicemia. Si es necesario, ajustar la posología de GLUCOVANCE® durante la terapia con el inhibidor ACE y luego de su discontinuación.

Relacionadas con metformina: Los diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica, debido a su potencial de disminuir la función renal (además, de su efecto hiperglicemiante intrínseco, ver arriba).

Transportadores de Cationes Orgánicos (OCT): Metformina es un sustrato de ambos transportadores, OCT1 y OCT2.

Administración concomitante de metformina con Sustratos/inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de metformina.

Inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la eficacia y absorción gastrointestinal.

Sustratos/inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, crizotinib, olaparib, daclatasvir, vandetanib) puede disminuir la eliminación renal de la metformina y por lo tanto, producir un aumento de la concentración plasmática de metformina. Por lo tanto, se recomienda precaución al co-administrar estos medicamentos con metformina y se puede considerar un ajuste de dosis, particularmente en pacientes con insuficiencia renal.

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave (alta mortalidad en la ausencia de un tratamiento rápido) que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Los factores de riesgo incluyen diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, infección grave, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada con hipoxia (por ejemplo, insuficiencia cardíaca descompensada, infarto agudo del miocardio) o el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica (como NRTI).La acidosis láctica puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Los casos reportados de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal aguda o disfunción aguda de la función renal. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado ante situaciones en que la función renal pueda deteriorarse de forma aguda, por ejemplo, en caso de deshidratación (dia-rrea o vómitos graves o prolongados) o al comenzar una terapia con fármacos que puedan deteriorar la función renal de forma aguda (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y NSAIDs).

La acidosis láctica se caracterizadisnea por acidosis,dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los hallazgos de laboratorio para el diagnóstico incluyen pH sanguíneo bajo (menor a 7.35) , niveles de lactato plasmático mayores a 5mmol/L, y un aumento en el hiato aniónico y en la relación lactato/piruvato. En caso de acidosis metabólica, el paciente debería ser inmediatamente hospitalizado (ver Sobredosis).

Los médicos deben alertar a los pacientes sobre el riesgo y los síntomas de la acidosis láctica.Se debe instruir a los pacientes a buscar atención médica de inmediato y suspender metformina. Se debe discontinuar GLUCOVANCE® inmediatamente, al menos en forma temporal, hasta aclarar la situación.

Luego, se debe discutir sobre la reintroducción de GLUCOVANCE®, considerando la relación beneficio/riesgo en forma individual, así como la función renal.

Hipoglicemia: Considerando que GLUCOVANCE® contiene una sulfonilurea, el paciente está expuesto al riesgo de sufrir episodios hipoglicémicos. Luego del inicio del tratamiento, el aumento gradual de la dosis puede prevenir la ocurrencia de hipoglicemia. Este tratamiento solo se debe prescribir si el paciente se adhiere a un programa regular de alimentación (incluido el desayuno). Es importante que la ingesta de carbohidratos sea regular, ya que el riesgo de hipoglicemia aumenta si las comidas se retrasan o si la ingesta de carbohidratos es insuficiente o no está balanceada. Es más probable que ocurra hipoglicemia en el caso de una dieta restringida en calorías, luego de ejercicio intenso o prolongado, cuando se consume alcohol o durante la administración de una combinación de agentes hipoglicemiantes.

Diagnóstico: Los síntomas de la hipoglicemia son cefaleas, hambre, náuseas, vómitos, cansancio extremo, trastornos del sueño, inquietud, agresividad, concentración y reflejos insuficientes, depresión, confusión, impedimento para hablar, trastornos visuales, temblor, parálisis y pares-tesia, mareos, delirio, convulsiones, somnolencia, pérdida del conocimiento, respiración superficial y bradicardia. La contrarregulación causada por la hipoglicemia puede generar sudor, miedo, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina y arritmia. Estos últimos síntomas pueden estar ausentes cuando la hipoglicemia se desarrolla de forma lenta, en caso de neuropatía autónoma, o cuando los pacientes toman agentes beta-bloqueantes, clonidina, reserpina, guanetidina u otros simpaticomiméticos.

Manejo de la hipoglicemia: Los síntomas moderados de la hipoglicemia que no producen pérdida de conocimiento ni manifestaciones neurológicas, deben corregirse mediante la ingesta inmediata de azúcar. Se debe asegurar un ajuste de la dosis y/o cambios en los patrones alimenticios También es posible que ocurran reacciones hipoglicémicas graves con coma, convulsiones u otros signos neurológicos, los cuales constituyen una emergencia médica que requiere de tratamiento inmediato con glucosa intravenosa, una vez que se sospecha de la causa o que esta se haya diagnosticado, previamente a la hospitalización inmediata del paciente.La selección cuidadosa de los pacientes y de la dosis y las instrucciones adecuadas para el paciente, son importantes para reducir el riesgo de episodios hipoglicémicos. Si el paciente sufre repetidos episodios de hipoglicemia, tanto graves como asociados a un desconocimiento de la situación, se deben considerar otros tratamientos antidiabéticos distintos a GLUCOVANCE®.

Factores que favorecen la hipoglicemia: Administración concomitante de alcohol, especialmente si se combina con ayuno.

Rehuso o inhabilidad (especialmente en pacientes ancianos) del paciente a cooperar.

Malnutrición, comidas irregulares o salteadas, ayuno o cambios en la dieta. Escaso balance entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos.Insuficiencia renal.Insuficiencia hepática grave.Sobredosis de GLUCOVANCE®.Ciertas alteraciones endócrinas: insuficiencia de la tiroides o de la glándula pituitaria y suprarrenal.

Administración concomitante de ciertos medicamentos (ver Interacciones).

Insuficiencia renal y hepática: La farmacocinética y/o la farmacodinamia de GLUCOVANCE® puede modificarse en pacientes con insuficiencia hepática o con insuficiencia renal grave. Si estos pacientes sufren episodios de hipoglicemia, estos pueden ser prologados y se debe iniciar un tratamiento adecuado.

Pacientes de edad avanzada: Se ha identificado que la edad avanzada (65 años en adelante) es un factor de riesgo de hipoglicemia en pacientes tratados con sulfonilureas. La hipoglicemia puede ser difícil de reconocer en personas de edad avanzada. Las dosis iniciales y de mantención de glibenclamida deben ajustarse cuidadosamente para reducir el riesgo de hipoglicemia.

Información para el paciente: Los riesgos de hipoglicemia, sus síntomas y su tratamiento, así como las condiciones de predisposición, se deben explicar al paciente y a su familia. De forma similar, el riesgo de acidosis láctica se debe considerar en el caso de signos no específicos como calambres musculares acompañados por trastornos digestivos, dolor abdominal y astenia grave, disnea atribuida a la acidosis, hipotermia y coma.Particularmente, el paciente debe estar informado de la importancia de adherirse a una dieta, seguir un programa de ejercicio físico regular y realizarse controles regulares de la glicemia.

Desbalance de la glicemia: En caso de cirugía o cualquier otra causa de descompensación diabética, se recomienda tener prevista una terapia temporal con insulina en vez de GLUCOVANCE®. Los síntomas de hiperglicemia son poliuria, sed excesiva y piel seca.

Función renal: Dado que metformina clorhidrato se excreta principalmente por el riñón, se debe determinar el aclaramiento de creatinina o eGFR antes de iniciar el tratamiento y de forma regular de ahí en adelante.

Al menos anualmente en pacientes con aclaramiento de creatinina mayor a 60 mL/min o eGFR mayor a 60 mL/min/1.73m2.

Al menos cada 3 a 6 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 45 y 59 mL/min o eGFR entre 45 a 59 mL/min/1.73m2 y en sujetos ancianos. Al menos cada 3 meses en pacientes con CrCl entre 30 y 44 mL/min o eGFR entre 30 a 44 mL/min/1.73m2. En caso que el aclaramiento de creatinina o la tasa de filtración glomerular (GFR) sea inferior a 45 mL/min/1.73m2, no se recomienda iniciar un tratamiento con GLUCOVANCE®.

GLUCOVANCE® está contraindicado en caso de que el aclaramiento de creatinina sea inferior a 30 mL/min o eGFR menor a 30 mL/min/1.73m2, (ver sección Contraindicaciones).

La disminución de la función renal en individuos de edad avanzada es frecuente y asintomática. Se necesita tomar precauciones especiales en situaciones en las que la función renal se pueda tornar deficiente de forma aguda, debido a deshidratación (diarrea o vómitos graves o prolongados) l o cuando se inicia tratamiento con fármacos que puedan deteriorar la función renal de forma aguda (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y NSAIDs). En estos casos, también se recomienda verificar la función renal antes de iniciar el tratamiento con GLUCOVANCE®.Función cardíaca: Pacientes con insuficiencia cardíaca tienen más riesgo de sufrir hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, GLUCOVANCE® puede ser usado con un monitoreo regular de la función renal y cardíaca.

GLUCOVANCE® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda e inestable.

Otras precauciones: Todos los pacientes deben continuar con su dieta con una distribución regular de ingesta de carbohidratos durante el día. Pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta restringida en calorías. El ejercicio físico regular es tan necesario como tomar GLUCOVANCE®.

Los ensayos usuales de laboratorio para el monitoreo de la diabetes (glicemia, HbA1c) se deben realizar de forma regular.

El tratamiento de pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa con agentes de sulfonilurea puede provocar una anemia hemolítica. Dado que glibenclamida pertenece a la categoría química de las sulfonilureas, se recomienda usar GLUCOVANCE® con precaución en pacientes con deficiencia G6PD y se puede considerar una alternativa sin sulfonilureas.

Sólo aplica a productos medicinales que contienen lactosa como excipiente:

GLUCOVANCE® contiene lactosa, por lo tanto no se recomienda su uso en pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa.

Embarazo, lactancia y fertilidad

Embarazo

Riesgos relacionados con diabetes: No hay evidencia de actividad teratogénica en estudios realizados en animales. Debido a que la metformina no presenta efectos teratogénicos en animales, no se esperan malformaciones fetales en humanos ya que, hasta la fecha, las sustancias que sí causan malformaciones en humanos han mostrado ser teratogénicas en estudios conducidos en dos especies de animales. Una cantidad limitada de datos relacionados al uso de metformina en mujeres embarazadas no indica un mayor riesgo de anormalidades congénitas.

Riesgos relacionados con metformina: No hay evidencia de actividad teratogénica en estudios realizados en animales. Debido a que la metformina no presenta efectos teratogénicos en animales, no se esperan malformaciones fetales en humanos ya que, hasta la fecha, las sustancias que sí causan malformaciones en humanos han mostrado ser teratogénicas en estudios conducidos en dos especies de animales. Una cantidad limitada de datos relacionados al uso de metformina en mujeres embarazadas no indica un mayor riesgo de anormalidades congénitas.

Riesgos relacionados con glibenclamida: No hay evidencia de actividad teratogénica en estudios realizados en animales. Debido a que no presenta efectos teratogénicos en animales, no se esperan malformaciones fetales en humanos ya que, hasta la fecha, las sustancias que sí causan malformaciones en humanos han mostrado ser teratogénicas en estudios conducidos en dos especies de animales. Actualmente no existen datos relevantes de la práctica clínica sobre los cuales se pueda basar una evaluación del potencial de malformación o fetotoxicidad de glibenclamida administrada durante el embarazo. Manejo: Un control adecuado de la glicemia permite a las mujeres embarazadas proceder normalmente dentro esta categoría de pacientes. No se debe usar GLUCOVANCE® para el tratamiento de la diabetes durante el embarazo.Resulta imperativo usar insulina para alcanzar un control adecuado de la glicemia. Se recomienda transferir a la paciente de la terapia antidiabética oral a la insulina, apenas planifique embarazarse o si el embarazo quedara expuesto a este medicamento. Se recomienda controlar la glicemia del neonato.

Lactation

Lactancia: Metformina es excretada en la leche de ratas lactantes.

Metformina es excretada en la leche materna humana en cantidades muy pequeñas. No se han observado efectos adversos en recién nacidos ni en infantes lactantes. Aunque se desconoce si glibenclamida es excretada en la lecha humana, algunas sulfonilureas son excretadas en la leche humana. Debido puede existir el riesgo de hipoglicemia neonatal GLUCOVANCE® está contraindicado durante la lactancia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y administración: La posología de GLUCOVANCE® se debe individualizar en función de la efectividad (glicemia, HbA1c) y la tolerancia.

Terapia de primera línea

Dosis inicial: La dosis inicial es de 1 comprimido de GLUCOVANCE® 250/1.25 una vez al día. Se puede tomar 1 comprimido de GLUCOVANCE® 250/1 dos veces al día si HbA1c >9% o FPG >2g/l. Sólo aplica si todas las potencias se mencionan en un documento combinado de información nacional de producto. GLUCOVANCE® 500/5 y GLUCOVANCE® 1000/5 no se deben usar como terapia inicial debido a un mayor riesgo de hipoglicemia. Ajuste de dosis: Se recomienda aumentar la dosis en incrementos de 1 comprimido de GLUCOVANCE® l 250/1.25 por día cada 2 semanas o más, según los resultados de la glicemia, hasta detectar la mínima dosis efectiva para controlar adecuadamente la glicemia. Un aumento gradual de la dosificación puede ayudar a la tolerancia gastrointestinal y prevenir la aparición de hipoglicemia.

Dosis máxima: En estudios clínicos con GLUCOVANCE® como terapia inicial, no hubo experiencia con dosis diarias totales mayores a 2000 mg de metformina clorhidrato/10 mg de glibenclamida por día.

Terapia de segunda línea

Dosis inicial: La dosis inicial es de 1 comprimido de GLUCOVANCE® 500/2.5 or GLUCOVANCE® 500/5 una vez al día. Para prevenir la hipoglicemia, la dosis inicial no debe exceder las dosis diarias de glibenclamida (o la dosis equivalente de otra sulfonilurea) o de metformina que ya se esté tomando.

Ajuste de dosis: Se recomienda aumentar la dosis en incrementos de no más de GLUCOVANCE® 500/5 por día cada 2 semanas o más, según los resultados de la glicemia, hasta detectar la mínima dosis efectiva para controlar adecuadamente la glicemia. Un aumento gradual de la dosis puede ayudar a la tolerancia gastrointestinal y prevenir la aparición de hipoglicemia.

En pacientes que ya se tratan con una combinación de metformina y glibenclamida, dos comprimidos de metformina clorhidrato/glibenclamida 500 mg/2.5 mg se pueden reemplazar por 1 comprimido de GLUCOVANCE® 1000 mg/5 mg.

Dosis máxima: La dosis diaria máxima recomendada es de 2000 mg de metformina clorhidrato/20 mg de glibenclamida.

Reemplazo para la terapia previa de combinación con metformina y sulfonilurea

Dosis inicial: La dosis inicial recomendada no debe exceder la dosis diaria de glibenclamida (o la dosis equivalente de otra sulfonilurea) y de metformina que ya se esté tomando.

Ajuste de dosis: Una vez al día cada 2 semanas o más, según los resultados de la glicemia, hasta detectar la mínima dosis efectiva para controlar adecuadamente la glicemia. Un aumento gradual de la dosis puede ayudar a la tolerancia gastrointestinal y prevenir la aparición de hipoglicemia. Se debe monitorear a los pacientes cuidadosamente en busca de signos y síntomas de hipoglicemia.

Para pacientes que ya se tratan con una combinación de metformina y glibenclamida, dos comprimidos de metformina clorhidrato/glibenclamida 500 mg/2.5 mg se pueden reemplazar por 1 comprimido de GLUCOVANCE® 1000 mg/5 mg.

Dosis máxima: La dosis diaria máxima recomendada es de 2000 mg de metformina clorhidrato/20 mg de glibenclamida.

Poblaciones específicas

Pacientes ancianos

Pacientes de 65 años o mayores: Las dosis iniciales y de mantención de glibenclamida se deben ajustar cuidadosamente para reducir el riesgo de hipoglicemia. El tratamiento debe comenzarse con la dosis más baja disponible y aumentarse gradualmente si es necesario. Se recomienda no ajustar la dosis de {Nombre comercial} hasta el máximo en estos pacientes para evitar el riesgo de hipoglicemia.

Se requiere de una evaluación periódica de la función renal (ver advertencias y Precauciones).

Pacientes, debilitados y malnutridos: Se recomienda que a estos pacientes no se les realice un ajuste hasta la dosis máxima de GLUCOVANCE® para evitar un riesgo de hipoglicemia.

Pacientes pediátricos: No hay suficientes datos en pacientes pediátricos.

GLUCOVANCE® sólo debe usarse en adultos.

Pacientes con insuficiencia renal: GLUCOVANCE® puede usarse en pacientes con insuficiencia renal moderada etapa 3 (aclaramiento de creatinina [CrCl] entre 30 y 59 mL/min o tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] entre 30 y 59 mL/min/1.73 m2) solo en ausencia de otras condiciones que puedan aumentar el riesgo de acidosis láctica y con los siguientes ajustes de dosis:

Pacientes con CrCl entre 30 y 59 mL/min o eGFR entre 45 a 59 mL/min/1.73 m2: la dosis máxima de metformina es de 1000 mg diarios. La función renal debe ser monitoreada cercanamente (cada 3-6 meses).

Pacientes con CrCl entre 30 y 59 mL/min o eGFR entre 30 a 44 mL/min/1.73 m2 no se recomienda iniciar con GLUCOVANCE®, pero GLUCOVANCE® puede mantenerse en pacientes que ya están siendo tratados, siempre de la dosis diaria máxima no sea superior a 1000 mg. La función renal debe ser monitoreada cercanamente cada 3 meses.Si el aclaramiento de creatinina cae por debajo de 30 mL/min o eGFR por debajo de 30 mL/min/1.73m2 GLUCOVANCE® debe discontinuarse inmediatamente.

Uso con insulina: No hay datos clínicos disponibles sobre el uso concomitante de GLUCOVANCE® con la terapia de insulina.

Método de administración: El régimen de dosificación depende de la posología individual como se indica a continuación: una vez al día en la mañana con el desayuno, para una posología de 1 comprimido por día dos veces por día en la mañana y en la noche, para una posología de 2 o 4 comprimidos por día tres veces por día en la mañana, al mediodía y en la noche, para una posología de 3, 5 o 6 comprimidos por día.

Los comprimidos se deben tomar con las comidas. La frecuencia de administración se debe ajustar a los hábitos alimenticios de cada paciente. Sin embargo, cualquier ingesta debe seguirse de una comida con un contenido de carbohidratos lo suficientemente elevado como para prevenir la aparición de episodios hipoglicémicos.

Al administrar GLUCOVANCE® junto con colesevelam, se recomienda administrar GLUCOVANCE® al menos 4 horas antes de colesevelam para minimizar el riesgo de una reducción en la absorción (ver Interacción).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: La sobredosis puede provocar hipoglicemia, debido a la presencia de la sulfornilurea. Una alta sobredosis o la existencia de factores de riesgo concomitantes pueden llevar a una acidosis láctica, debido a la presencia de metformina. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe tratarse en un hospital. El tratamiento más efectivo es eliminar el lactato y la metformina con hemodiálisis. El aclaramiento plasmático de glibenclamida se puede prolongar en pacientes que sufren de enfermedades hepáticas. Debido a que glibenclamida está extensivamente ligada a proteínas, no se elimina mediante diálisis.

PRESENTACIÓN:

Caja por 3 blíster por 10 comprimidos recubiertos c/u + inserto.

Caja por 1 blíster por 7 comprimidos recubiertos + inserto (muestra médica).

Caja por 1 blíster por 4 comprimidos recubiertos + inserto (muestra médica).

Estuches conteniendo 5, 10, 14, 20, 28, 50, 60, 90 o 100 comprimidos en blíster.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Condiciones de almacenamiento: Conservar a una temperatura no mayor a 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No todas las presentaciones se comercializan en los países que se detallan como importadores.

Advertencias de este y todos los medicamentos. Mantener fuera del alcance de los niños.

Úsese sólo por indicación y bajo supervisión médica. No repita el medicamento sin indicación del médico. No utilice este medicamento si observa signos visibles de deterioro.

No use medicamentos vencidos.

En caso de sobredosis diríjase al centro asistencial más próximo.

MERCK C. A.

E-mail: dirección.medica@external.merckgroup.com

Fax: (02) 2981644

PBX: (02) 2981677

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Quito – Ecuador