SPIRIVA RESPIMAT

Solución para inhalación

(TIOTROPIO)

Anticholinergics-plain, inhalant (R3G3)

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ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
COMPOSICIÓN
CONTRAINDICACIONES
EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS
EFECTOS ADVERSOS
INDICACIONES
INTERACCIONES
MODO DE EMPLEO
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
PROPIEDADES FARMACÉUTICAS
SOBREDOSIFICACIÓN

Dosis y administración: La dosis recomendada de SPIRIVA® RESPIMAT® es la inhalación del rociado de dos puffs una vez al día a partir del inhalador RESPIMAT® a la misma hora del día (vea“instrucciones para su uso”).

Los pacientes de edad avanzada pueden utilizar SPIRIVA® RESPIMAT® a la dosis recomendada.

Los pacientes con función renal deteriorada pueden utilizar SPIRIVA® RESPIMAT® a la dosis recomendada. Sin embargo, como sucede con todas las drogas de eliminación predominantemente renal, el uso de SPIRIVA® RESPIMAT® deberá ser cercanamente vigilada en pacientes con deterioro renal moderado o severo.

Los pacientes con función hepática deteriorada pueden utilizar SPIRIVA® RESPIMAT® a la dosis recomendada.

La EPOC no ocurre normalmente en niños. No se ha establecido la seguridad y la efectividad de SPIRIVA® en pacientes pediátricos.




Condiciones de almacenamiento: No congelar

Manténgase fuera del alcance de los niños




Composición: La dosis liberada es 2.5 µg de tiotropio por puff (2 puffs por dosis). 2.5 µg de tiotropio equivale a: 3.124 µg bromuro de tiotropio monohidratado.

(INN = bromuro de tiotropio)

Excipientes**: Cloruro de benzalconio, edetato disódico, agua, purificada, ácido clorhídrico para ajuste de pH




Contraindicaciones: SPIRIVA® RESPIMAT® está contraindicado en pacientes con una historia de hipersensibilidad a la atropina o sus derivados, p.e., ipratropio u oxitropio o a cualquier componente de este producto.




Efectos sobre la capacidad de conducir y la utilización de maquinarias: No se ha realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y la utilización de maquinarias.

La ocurrencia de mareos o visión borrosa puede influenciar la habilidad para conducir y la utilización de maquinarias.




Eventos adversos: Muchos de los efectos indeseados listados pueden ser asignados a las propiedades anticolinérgicas de SPIRIVA® RESPIMAT®.

Las reacciones adversas a drogas fueron identificadas a partir de datos obtenidos en estudios clínicos y el reporte espontáneo durante la utilización pos-aprobación de la droga. La base de datos de estudios clínicos incluyen 2802 pacientes con tiotropio a partir de 5 estudios clínicos controlados con placebo con periodos de tratamiento que oscilaban entre doce semanas y un año, contribuyendo 2248 personas años de exposición a tiotropio.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

- deshidratación

Desórdenes del sistema nervioso:

- mareos

- insomnio

Trastornos del ojo:

- glaucoma

- incremento de la presión intraocular

- visión borrosa

Alteraciones cardiacas:

- fibrilación auricular

- palpitaciones

- taquicardia supraventricular

- taquicardia

Desórdenes torácico, respiratorio y mediastínico:

- tos

- epistaxis

- faringitis

- disfonía

- broncoespasmo

- laringitis

- sinusitis

Trastornos gastrointestinales:

- boca seca, usualmente leve

- estreñimiento

- candidiasis orofaríngea

- disfagia

- enfermedad por reflujo gastroesofágico

- gingivitis

- glositis

- estomatitis

- obstrucción intestinal incluyendo íleo paralítico

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo, Trastornos del sistema inmune:

- erupción cutánea

- prurito

- edema angioneurótico

- urticaria

- infecciones de la piel y úlcera en la piel

- piel seca

- hipersensibilidad (incluyendo reacciones inmediatas)

Desórdenes músculo-esquelético y del tejido conectivo:

- hinchazón articular

Alteración renal y urinario:

- retención urinaria (usualmente en hombres con factores predisponentes)

- disuria

- infección del tracto urinario




Indicaciones: SPIRIVA® RESPIMAT® está indicado para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con EPOC (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), el tratamiento de mantenimiento de la disnea asociada, el mejoramiento de la comprometida calidad de vida en EPOC y en la reducción de las exacerbaciones.




Interacciones

Aún cuando no se han realizado estudios de interacción entre drogas, el tiotropio ha sido utilizado concomitantemente con otras drogas comúnmente utilizadas en el tratamiento de EPOC, incluyendo broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas, esteroides oral e inhalado sin evidencia clínica de interacciones a drogas.

No se ha estudiado la coadministración crónica de bromuro de tiotropio con otras drogas anticolinérgicas. Por consiguiente, no se recomienda la coadministración crónica de drogas anticolinérgicas con SPIRIVA® RESPIMAT®.




Instrucciones para su uso [8]

Por favor lea y siga cuidadosamente estas instrucciones.

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SPIRIVA® RESPIMAT® inhalador y cartucho de SPIRIVA® RESPIMAT®

Inserción del cartucho y preparación para su uso

1) Inserción del cartucho

Los siguientes pasos 1-6 son necesarios antes de su primer uso:

1. Con la tapa verde (A) cerrada, presione el pestillo de seguridad (E) y retire la base transparente (G)

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2. Tome el cartucho (H) fuera de la caja. Empuje el final angosto del cartucho dentro del inhalador hasta que haga un chasquido dentro del sitio.

Se debe empujar firmemente el cartucho contra una superficie firme para asegurar que ha ingresado totalmente (2b).

El cartucho no debe estar a ras con el inhalador, usted todavía puede ver el anillo plateado al final del cartucho.

No saque el cartucho una vez que se lo ha insertado dentro del inhalador.

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3. Reponga la base transparente (G).

No retire nuevamente la base transparente.

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Preparación del inhalador SPIRIVA® RESPIMAT® para su primer uso.

4. Mantenga hacia arriba su inhalador SPIRIVA® RESPIMAT®, con la tapa verde (A) cerrada. Gire la base transparente (G) en la dirección de las flechas rojas sobre la etiqueta hasta que de un chasquido (mitad de una vuelta).

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5. Abra completamente la tapa verde (A).

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6. Presione el botón liberador de dosis (D). Cierre la tapa verde (A).

Repita los pasos 4, 5 y 6 hasta que se observe un rociado.

Entonces repita los pasos 4, 5 y 6 tres veces más para asegurarse que el inhalador está preparado para usarse.

Ahora su inhalador SPIRIVA® RESPIMAT® está listo para usarse.

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Estos pasos no afectará el número de dosis disponibles. Después de la preparación de su inhalador SPIRIVA® RESPIMAT® estará listo para liberar sus 60 puffs (30 dosis medicinales).

Utilizacón del inhalador SPIRIVA® RESPIMAT®

Usted necesitará utilizar este inhalador SOLAMENTE UNA VEZ AL DÍA

Cada vez que usted lo use tome DOS PUFFS

I Mantenga hacia arriba su inhalador SPIRIVA® RESPIMAT® con la tapa verde (A) cerrada para evitar la liberación accidental de dosis. Gire la base transparente (G) en la dirección de las flechas rojas sobre la etiqueta hasta que de un chasquido (mitad de una vuelta).

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II Abra completamente hacia atrás la tapa verde (A). Exhale lenta y completamente y entonces cierre sus labios alrededor del final de la boquilla sin cubrir los respiraderos (C). Apunte su inhalador SPIRIVA® RESPIMAT® hacia la parte de atrás de su garganta.

Mientras inhala lentamente a través de su boca, presione el botón de liberación de dosis (D) y continúe inhalando lentamente tan largo como usted pueda. Mantenga su respiración por 10 segundos o hasta tanto le sea cómodo.

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III Repita los pasos I y II para que usted obtenga la dosis completa.

Usted necesitará utilizar este inhalador solamente UNA VEZ AL DÍA.

Cierre la tapa verde (A) hasta que usted utilice su inhalador SPIRIVA® RESPIMAT® otra vez.

Si su inhalador SPIRIVA® RESPIMAT® no ha sido utilizado por más de 7 días, libere un puff hacia el piso. Si su inhalador SPIRIVA® RESPIMAT® no ha sido utilizado por más de 21 días, repita los pasos 4 a 6 hasta que se observe un rociado. Entonces repita los pasos 4 a 6 tres veces más.

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Cuándo obtener un nuevo inhalador SPIRIVA® RESPIMAT®

El inhalador SPIRIVA® RESPIMAT® contiene 60 puffs(30 dosis medicinales). El indicador de dosis muestra aproximadamente cuánta medicación aún persiste. Cuando el indicador ingrese al área roja de la escala, existe medicación suficiente para 7 días restantes (14 puffs). En este momento es cuando usted necesita obtener una nueva prescripción de su inhalador SPIRIVA® RESPIMAT®.

Una vez que el inhalador ha alcanzado el final de la escala roja (p.ej. todas las 30 dosis han sido utilizadas), su inhalador SPIRIVA® RESPIMAT® está vacío y se bloquea automáticamente. En este momento la base ya no puede girarse más.

Por último, tres meses después del primer uso del inhalador SPIRIVA® RESPIMAT® deberá ser descartado aún si no toda la medicación ha sido utilizada.

Cuidado de su inhalador

Lave la boquilla incluyendo la parte metálica dentro de la boquilla, con un paño húmedo o solamente un tejido al menos una vez a la semana.

Cualquier decoloración menor en la boquilla no afecta el desempeño de su inhalador SPIRIVA® RESPIMAT®.

Si fuera necesario, limpie la parte exterior de su inhalador SPIRIVA® RESPIMAT® con un paño húmedo.




Advertencias especiales y precauciones: SPIRIVA® RESPIMAT®, como broncodilatador de mantenimiento diario no deberá ser utilizado para el tratamiento inicial del episodio agudo del broncoespasmo, p.e., terapia de rescate.

Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad inmediata después de la administración de SPIRIVA® RESPIMAT® en solución para inhalación.

Al igual que con otras drogas anticolinérgicas, SPIRIVA® RESPIMAT® deberá ser utilizado con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo-estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello vesical.

Los medicamentos inhalados pueden causar broncoespasmo inducido por inhalación.

Al igual que todas las drogas excretadas predominantemente por el riñón, el uso de SPIRIVA® deberá ser monitoreado cercanamente en pacientes con deterioro renal moderado a severo (depuración de creatinina = 50 mL/min).

Los pacientes deben ser instruidos en la administración correcta de SPIRIVA® RESPIMAT®. Se deberá tener cuidado de no permitir que la solución o rociado ingrese a los ojos.

Pueden ser signos de glaucoma agudo de ángulo-estrecho el dolor del ojo o inconformidad, visión borrosa, halos en la visión o imágenes coloreadas en asociación con ojos rojos a partir de congestión conjuntival y edema de la córnea. Si se desarrolla alguna combinación de estos signos se deberá buscar inmediatamente una opinión especializada.

Las gotas para los ojos mióticas no son consideradas como tratamiento efectivo.

SPIRIVA® RESPIMAT® no deberá ser utilizada más frecuentemente que una vez al día.

Los cartuchos de SPIRIVA® deben ser utilizados solamente con el inhalador RESPIMAT®




Presentación: SPIRIVA® RESPIMAT® 2,5 microgramos, solución para inhalación

Cada cartucho contiene: 30 dosis o 60 puffs.

Reg. San. Ecuador No 29123-12-09

Producto de uso delicado, adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica.

Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico.

Boehringer-Ingelheim del Ecuador Cía. Ltda.

Quito
Av. Shyris N-344 y Av. Eloy Alfaro.

Edificio Parque Central, Piso 15

Teléfono: 593 2 397 99 41




Farmacocinética: El bromuro de tiotropio es un compuesto amonio cuaternario no-quiral y es escasamente soluble en agua. El bromuro de tiotropio está disponible como solución para inhalación administrado por el inhalador Respimat. Aproximadamente 40% de la dosis inhalada se deposita en los pulmones, el órgano diana, la cantidad remanente se deposita en el tracto gastrointestinal. Algunos de los datos farmacocinéticos descritos abajo fueron obtenidos con dosis más altas que las recomendadas como terapia.

Absorción:

Posterior a la inhalación de la solución por voluntarios jóvenes saludables, los datos de excreción urinaria sugieren que aproximadamente 33% de la dosis inhalada alcanza la circulación sistémica. A partir de la estructura química del compuesto (compuesto amonio cuaternario) se espera que el bromuro de tiotropio sea pobremente absorbido desde el tracto gastrointestinal. Por la misma razón, no se espera que los alimentos influencien la absorción de tiotropio. Las soluciones orales de tiotropio tienen una biodisponibilidad absoluta de 2-3%<. Las concentraciones plasmática máxima del bromuro de tiotropio se observaron 5 minutos después de la inhalación.

Distribución:

La droga se une en un 72% a las proteínas del plasma y muestra un volumen de distribución de 32 L/kg. En el estado de equilibrio los niveles plasmáticos máximos del bromuro de tiotropio en los pacientes con EPOC fueron 10.5-11.7 pg/mL cuando se midieron 10 minutos después de la administración de una dosis de 5 µg liberada por el inhalador Respimat y disminuyeron rápidamente de una forma multi-compartimento. Las concentraciones plasmáticas mínimas en el estado de equilibrio fueron 1.49-1.68 pg/mL. No se conocen las concentraciones locales en el pulmón, pero el modo de administración sugiere substancialmente altas concentraciones en el pulmón. Los estudios en ratas han demostrado que el bromuro de tiotropio no penetra la barrera hemato-encefálica en ninguna magnitud importante.

Biotransformación:

La magnitud de biotransformación es pequeña. Esto se evidencia de la excreción urinaria del 74% de la substancia sin modificación después de una dosis intravenosa a voluntarios jóvenes saludables. El bromuro de tiotropio es un éster, que es dividido de una manera no enzimática a N-metilescopina-alcohol y ácido ditienilglicólico, ambos sin unión a los receptores muscarínicos.

Los experimentos in vitro con microsomas de hígado humano y hepatocitos humanos sugieren que algunas drogas adicionales (<20% de la dosis después de la administración intravenosa) se metaboliza por el citocromo P450 dependiente de la oxidación y conjugación del glutatión subsecuente a una variedad de metabolitos Fase II. Esta vía enzimática puede ser inhibida por los inhibidores de la CYP450 2D6 (y 3A4), quinidina, ketoconazol y gestodene. Por consiguiente, CYP450 y 2D6 y 3A4 están comprometidas en la vía metabólica que es responsable para la eliminación de una pequeña parte de la dosis. El bromuro de tiotropio, aún en concentraciones supra-terapéuticas no inhibe el citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A en microsomas de hígado humano.

Eliminación:

La vida-media de eliminación terminal del tiotropio es entre 5 y 6 días posterior a la inhalación. La depuración total fue 880 mL/min después de una dosis intravenosa en voluntarios jóvenes saludables con una variabilidad interindividual del 22%. El bromuro de tiotropio administrado intravenosamente es principalmente excretado sin modificación por la orina (74%). Después de la inhalación de la solución, la excreción urinaria es 20.1-29.4% de la dosis, siendo el resto principalmente droga no absorbida en el intestino que es eliminada a través de las heces. La depuración renal del bromuro de tiotropio excede la depuración de la creatinina, lo que indica la existencia de secreción dentro de la orina. Después de una inhalación al día por los pacientes con EPOC, el estado de equilibrio farmacocinético se alcanzó en el día 7 sin acumulación de allí en adelante.

Linealidad/no-linealidad: El bromuro de tiotropio demuestra una farmacocinética lineal en el rango terapéutico después de la administración intravenosa, inhalación de polvo seco e inhalación de la solución.

Pacientes de edad avanzada: Como se espera para todos las drogas excretadas predominantemente por vía renal, la edad avanzada estuvo asociada con una disminución de la depuración renal del bromuro de tiotropio (326 mL/min en pacientes con EPOC <58 años a 163 mL/min en pacientes con EPOC >70 años) lo cual puede ser explicado por disminución de la función renal. La excreción del bromuro de tiotropio en la orina después de la inhalación disminuye desde 14% (voluntarios jóvenes saludables) [16] a alrededor del 7% (pacientes con EPOC), sin embargo, las concentraciones plasmáticas no cambiaron de forma significante al avanzar la edad dentro de los pacientes con EPOC si se compara la variabilidad inter e intra-individual (43% de incremento del ABC0-4 [área bajo la curva] después de la inhalación del polvo seco).

Pacientes con deterioro renal:

En común con todas las otras drogas que tienen una excreción predominantemente renal, el deterioro renal estuvo asociado con concentraciones plasmáticas incrementadas de la droga y una reducción de la depuración renal de la droga después tanto de la infusión intravenosa e inhalaciones de polvo seco. La insuficiencia renal leve (CLCr 50-80 mL/min) lo cual es usualmente observado en pacientes de edad avanzada incrementan levemente las concentraciones plasmática del bromuro de tiotropio (39% incremento en el ABC0-4h después de la infusión intravenosa). En los pacientes con EPOC con deterioro renal de moderado a severo (CLCr<50 mL/min) la administración intravenosa de bromuro de tiotropio produjo duplicación de las concentraciones plasmáticas (incremento del 82% en la ABC0-4h), lo cual fue confirmado por concentraciones plasmáticas después de la inhalación del polvo seco.

Pacientes con deterioro hepático:

No se espera que la insuficiencia hepática tenga alguna influencia relevante sobre la farmacocinética del bromuro de tiotropio. El bromuro de tiotropio se depura predominantemente por eliminación renal (74% en voluntarios jóvenes saludables) y fragmentación éster simple no enzimática hacia productos farmacológicamente inactivos.

Propiedades farmacológicas: El bromuro de tiotropio es un agente antimuscarínico específico de larga acción, llamado usualmente en medicina clínica como anticolinérgico.

Tiene una afinidad similar para los receptores muscarínicos del subtipo M1 a M5.

En las vías aéreas, la inhibición de los receptores M3 en el músculo liso produce relajación. La naturaleza competitiva y reversible de antagonismo ha sido demostrada en los receptores de origen humano y animal y en preparados de órganos aislados.

En los estudios experimentales in vitro así como in vivo, los efectos broncoprotectores fueron dosis-dependientes y duraron más de 24 horas.

La duración prolongada de su efecto es probable debido a su disociación muy lenta de los receptores M3, exhibiendo una vida-media de disociación significantemente más prolongada que la observada con ipratropio.

Como un anticolinérgico N-cuaternario, tiotropio es tópicamente (bronquio) selectivo cuando se administra por inhalación, demostrando un rango terapéutico aceptable antes de dar pie a efectos anticolinérgicos sistémicos. La disociación desde los receptores M2 es más rápida que de los M3 lo cual en estudios funcionales in vitro, despierta selectividad (cineticamente controlada) por el subtipo de receptor M3 que por el M2. La alta potencia y la lenta disociación del receptor halló su correlación clínica en broncodilatación significante y de larga acción en pacientes con EPOC.

La broncodilatación posterior a la inhalación de tiotropio es primariamente un efecto local (sobre las vías aéreas) y no un efecto sistémico.

El programa clínico de Fase III incluyó estudios doble ciego, con distribución al azar, dos a 1 año, dos a doce semanas y dos a cuatro semanas en 2901 pacientes con EPOC (1038 recibieron la dosis de 5 µg de tiotropio).

El programa a 1 año consistió de dos estudios controlados con placebo. Los dos estudios a 12 semanas fueron ambos activos (ipratropio) y controlados con placebo. Todos los seis estudios incluyeron mediciones de la función pulmonar.

Adicionalmente, los dos estudios a 1 año incluyeron medidas de resultados de salud de disnea, calidad de vida relacionada a salud y efectos sobre las exacerbaciones.

En los estudios mencionados, SPIRIVA® RESPIMAT® administrado una vez al día produjo mejoramiento significante en la función pulmonar (volumen de espiración forzado en un segundo y capacidad vital forzada) dentro de 30 minutos posterior a la primera dosis, comparado con placebo.

El mejoramiento de la función pulmonar se mantuvo por 24 horas en el estado estable.

Se alcanzó el estado de equilibrio farmacodinámico dentro de una semana. SPIRIVA® RESPIMAT® mejoró significantemente la velocidad del flujo espiratorio máximo (PEFR) de la mañana y noche medido por los registros diarios del paciente.

El uso de SPIRIVA® RESPIMAT® produjo una reducción del uso de broncodilatadores de rescate comparado con placebo.

Los efectos broncodilatadores de SPIRIVA® RESPIMAT® se mantuvieron a través del periodo de 48 semanas de administración sin evidencia de tolerancia.

Figura 1: VEF1 (litros) promedio en cada momento de aparición de eventos (previo a y después de la administración de la droga de estudio) en los Dias 1 y 337, respectivamente (datos combinados a partir de dos estudios a 1 año en grupo paralelo)*

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Tiempo desde la administración de la droga (horas)

Tiempo desde la administración de la droga (horas)

*Promedios ajustados por centro, estado de tabaquismo y efecto de inicio. Un total de 545 y 434 pacientes en los grupos de SPIRIVA® y placebo, respectivamente completaron la prueba del día 337. Los datos por los restantes pacientes fueron imputados utilizando la última observación o la observación menos favorable llevada hacia adelante.

Figura 2: VEF1 (litros) promedio en cada momento de aparición de eventos (previo a y después de la administración de la droga de estudio) en los Días 1 y 85 respectivamente (datos combinados a partir de dos estudios en grupo-paralelo a 12-semanas).

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Tiempo desde la administración de la droga (horas)

Tiempo desde la administración de la droga (horas)

Día 85, un total de 155, 142 y 152 pacientes en los grupos en SPIRIVA®, ATROVENT® MDI y placebo, respectivamente completaron la prueba del Día 85. Los datos por los restantes pacientes fueron imputados utilizando la última observación o la observación menos favorable llevada hacia adelante.

Figura 3: VEF1 (litros) promedio en cada momento de aparición de eventos (previo a y después de la administración de la droga de estudio) en el Día 29 (datos combinados a partir de 2 estudios cruzados a 4 semanas [estudios 205.249 y 205.250])*

Prueba del día 29

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Tiempo desde la administración de la droga (horas)

*Promedios ajustados por centro, paciente (dentro del centro), periodo y efecto de inicio. Los datos de pacientes quienes descontinuaron un día de prueba temprano fueron imputados utilizando la última observación o la observación menos favorable llevada hacia adelante. Los pacientes quienes completaron los estudios tomaron todos los 3 tratamientos.

Un análisis combinado de dos estudios clínicos cruzados, con distribución al azar, controlado con placebo demostraron que la respuesta broncodilatadora para SPIRIVA®, ATROVENT® (5 µg) fue numéricamente más alto comparado con SPIRIVA® HandiHaler® (18 µg) polvo para inhalar después de un periodo de tratamiento de 4 semanas.

Los siguientes efectos de resultado de salud fueron demostrados en los estudios a largo plazo de 1 año.

(a) SPIRIVA®, ATROVENT® mejoró significantemente la disnea (evaluada utilizando el Índice de Transición de la Disnea). El mejoramiento se mantuvo a través del periodo de tratamiento.

(b) La evaluación de la Calidad de Vida de los pacientes (medida utilizando el Cuestionario Respiratorio de San Jorge) demostró que SPIRIVA®, ATROVENT® tuvo efectos positivos sobre los impactos psicológicos de la EPOC, las actividades afectadas por la EPOC y la aflicción debido los síntomas de la EPOC.

El mejoramiento en el puntaje total promedio entre SPIRIVA®, ATROVENT® versus placebo al final de los dos estudios a un año fue estadísticamente significante y se mantuvo a través del periodo de tratamiento.

(c) SPIRIVA®, ATROVENT® redujo de forma significante el número de exacerbaciones de la EPOC y retardó el momento hasta la primera exacerbación de la EPOC.

En un estudio clínico a un año, con distribución al azar, controlado con placebo, 1939 pacientes con EPOC recibieron SPIRIVA®, ATROVENT® y 1953 recibieron placebo. Durante el estudio, se permitió a los pacientes utilizar todas las medicaciones respiratorias (p.e., agonistas-beta de larga acción y corticosteroides inhalado) excepto los anticolinérgicos inhalados. El tratamiento con SPIRIVA®, ATROVENT® produjo un 31% de reducción del riesgo de una exacerbación de la EPOC (95% IC: 23% a 37%; p<0,0001), una reducción del 27% del riesgo de una hospitalización debido a exacerbación de la EPOC (95% IC: 10% a 41%; p= 0.003), 21% menos exacerbación de la EPOC (95% IC: 13% a 28%; p<0.0001) y 19% menos hospitalizaciones debido a una exacerbación de EPOC (95% IC: 7% a 30%; p=0.004) comparado con placebo.

En un análisis agrupado retrospectivo de tres estudios a 1 año y uno a 6 meses controlados con placebo con SPIRIVA®, ATROVENT® incluyendo 6096 pacientes se observó un incremento numérico en todas las causas de mortalidad en pacientes tratados con SPIRIVA®, ATROVENT® (68; tasa de incidencia [IR, por sus siglas en inglés] 2.64 casos por 100 pacientes-años) comparado con placebo (51, IR 1.98) demostrando una razón de frecuencia (95% intervalo de confianza) de 1.33 (0.93, 1.92) para el periodo de tratamiento planeado. Los análisis de subgrupos incluyendo pero no limitado a la co-medicación respiratoria, factores demográficos y trastornos cardiacos al inicio describen que el desbalance en la mortalidad se observó en pacientes con conocidos trastornos del ritmo. Sin embargo, estos análisis son limitados debido al abordaje retrospectivo, comparaciones múltiples y subgrupos, resultando en números pequeños. Un análisis agrupado de estudios de >4 semanas que incluían 17014 pacientes asignados a SPIRIVA®HandiHaler o a placebo demostró una razón de frecuencia (95% IC) para todas las causas de mortalidad de 0.85 (0.75-0.97). No están claras las causas para la diferencia aparente en el riesgo de todas las causas de mortalidad entre las formulaciones HandiHaler y Respimat, deberán interpretarse con precaución y puede reflejar los factores relacionados con el estudio o la variabilidad de resultados.




Sobredosis: Las altas dosis de SPIRIVA® RESPIMAT® pueden conllevar a signos y síntomas anticolinérgicos.

No se observó ningún evento adverso relevante más allá de boca/garganta seca y mucosa nasal seca en una incidencia dosis-dependiente [10-40 µg diarios] luego de 14 días de dosis de hasta 40 µg de tiotropio en solución para inhalación en sujetos saludables con la excepción de una reducción pronunciada en el flujo salival a partir del día 7 hacia adelante. No se ha observado ningún efecto indeseable significante en seis estudios a largo plazo en pacientes con EPOC cuando se administró una dosis diaria de 10 µg de tiotropio en solución para inhalación en 4- 48 semanas.

Es improbable la intoxicación aguda por ingestión oral inadvertida de la solución de tiotropio para inhalación a partir del cartucho debido a su baja biodisponibilidad oral.

Toxicología: La inhalación aguda y toxicidad oral en ratones, ratas y perros fue baja; por tanto, son improbables los efectos tóxicos a partir de una sobredosificación humana aguda. Los estudios de farmacología de seguridad de dosis única demostraron los efectos esperados de una droga anticolinérgica incluyendo midriasis, incremento de la frecuencia cardiaca y tiempo de tránsito gastrointestinal prolongado.

Los eventos adversos de los estudios de dosis repetida en ratas, ratones y perros estuvieron relacionados a las propiedades anticolinérgicas del bromuro de tiotropio incluyendo midriasis, incremento de la frecuencia cardiaca, estreñimiento, disminución en la ganancia de peso corporal, secreción reducida de las glándulas salivales y lagrimales. Otros cambios relevantes anotados fueron: irritación leve del tracto respiratorio superior en ratas evidenciado por rinitis y cambios epiteliales de la cavidad nasal y laringe así como prostatitis acompañado con depósitos proteináceos y litiasis en la vejiga de ratas machos, incremento del peso pulmonar en ratas y disminución del peso del corazón en perros.

En los estudios de reproducción en conejos y ratas, efectos peligrosos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, desarrollo del parto o posnatal solamente pudo ser demostrado a niveles de dosis tóxica para la madre.En un estudio general de reproducción y fertilidad en ratas, no hubo alguna indicación de efectos adversos sobre la fertilidad o desempeño de apareamiento ni de los padres tratados ni sus descendientes en cualquier dosificación.

En una serie de ensayos sobre mutagenicidad in vivo e in vitro, el bromuro de tiotropio no produjo mutaciones genéticas en procariotas ni en eucariotas, condiciones de daño cromosómico in vitro e in vivo o daño primario en el DNA.