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Dosis Común en Adultos La dosis recomendada de Olmetec-Anlo es 1 tableta al día, con o sin alimento. Por razones de conveniencia, los pacientes que toman olmesartán medoxomilo y amlodipino de tabletas separadas pueden cambiar a las tabletas de ...

Dosis Común en Adultos La dosis recomendada de Olmetec-Anlo es 1 tableta al día, con o sin alimento. Por razones de conveniencia, los pacientes que toman olmesartán medoxomilo y amlodipino de tabletas separadas pueden cambiar a las tabletas de Olmetec-Anlo que contienen las mismas dosis del componente. Cuando sea clínicamente apropiado, se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a la combinación fija. Se recomienda el ajuste de la dosis por pasos. En caso necesario, se puede agregar un diurético del grupo tiazida al tratamiento con Olmetec- Anlo. Ancianos Generalmente no se requiere el ajuste de la dosis recomendada en pacientes ancianos. Insuficiencia renal No se requiere ajustar la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal leve a moderadamente. No se recomienda el uso de Olmetec-Anlo en pacientes con disfunción renal severa (depuración de creatinina 20 mL/min). Insuficiencia hepática Olmetec-Anlo debe ser usado con precaución en pacientes con disfunción hepática leve a moderada. No se recomienda el uso de Olmetec-Anlo en pacientes con disfunción hepática severa. Niños No se recomienda el uso de Olmetec-Anlo en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la falta de información sobre seguridad y eficiencia.

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Rubros de la IPPA

FORMA FARMACÉUTICA

Olmetec-Anlo está disponible para uso oral como tabletas recubiertas en las siguientes dosis:

• Olmesartán medoxomilo, 20 mg más amlodipino, 5 mg (20/5 mg). Tableta blanca, redonda, recubierta con C73 estampado en un lado.

• Olmesartán medoxomilo, 40 mg más amlodipino, 5 mg (40/5 mg). Tableta color crema, redonda, recubierta con C75 estampado en un lado.

• Olmesartán medoxomilo, 40 mg más amlodipino, 10 mg (40/10 mg). Tableta rojo-parduzco recubierta con C77 estampado en un lado.

No todas las dosis están disponibles en cada país.

INDICACIONES

Olmetec-Anlo está indicado para el tratamiento de hipertensión esencial.

Farmacocinética

Después de la administración oral de Olmetec - Anlo, se alcanzaron concentraciones máximas de olmesartán y amlodipino en el plasma a las 1.5 horas a 2 horas y 6 a 8 horas, respectivamente.

La tasa y grado de absorción de las dos sustancias activas de Olmetec - Anlo son equivalentes a la tasa y grado de absorción después de la ingestión de los dos componentes como tabletas separadas.

El alimento no afecta la biodisponibilidad de olmesartán y amlodipino de Olmetec - Anlo.

Absorción y Distribución

OLMETEC-ANLO: La farmacocinética de amlodipino y olmesartán de Olmetec - Anlo es equivalente a la farmacocinética de amlodipino y olmesartán cuando se administran por separado.

El alimento no afectó la farmacocinética de amlodipino ni de olmesartán cuando se administraron como Olmetec - Anlo en sujetos sanos.

Olmesartán medoxomilo: Olmesartán medoxomilo es una prodroga. Es convertido rápidamente al metabolito farmacológicamente activo, olmesartán, por las esterasas en la mucosa del intestino y en la sangre portal durante la absorción desde tracto gastrointestinal. No se ha detectado olmesartán medoxomilo intacto ni fracción molecular de medoxomilo de cadena lateral sin metabolizar en el plasma o en las heces. La biodisponibilidad absoluta promedio de olmesartán de la formulación en tabletas fue 25.6%.

La concentración pico promedio (Cmax) de olmesartán en el plasma se alcanza dentro de aproximadamente dos horas después de la administración oral con olmesartán medoxomilo, y las concentraciones de olmesartán en el plasma aumentan aproximadamente linealmente al aumentar la dosis única vía oral hasta aproximadamente 80 mg.

El alimento tuvo un efecto mínimo en la biodisponibilidad de olmesartán; por lo tanto, olmesartán medoxomilo puede ser administrado con o sin alimento.

No se han observado diferencias clínicamente relevantes en términos de género en la farmacocinética de olmesartán.

Olmesartán se une con gran afinidad a la proteína del plasma (99.7%), pero el potencial de interacciones por desplazamiento de la unión a proteínas clínicamente significativo entre olmesartán y otras sustancias activas con gran afinidad de unión administradas concomitantemente es bajo (como lo ha confirmado la ausencia de interacción clínicamente significativa entre olmesartán medoxomilo y warfarin). La unión de olmesartán a las células sanguíneas es insignificante. El volumen promedio de distribución después de la administración intravenosa es bajo (16 L a 29 L).

Besilato de amlodipino: Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe lentamente del tracto gastrointestinal. La absorción de amlodipino no es afectada por la ingestión concomitante de alimento. Se estima que la biodisponibilidad absoluta del compuesto intacto es de 64% a 80%. Los niveles pico en el plasma se alcanzan de 6 horas a 12 horas postdosis.

El volumen de distribución es aproximadamente 20 L/kg. El pKa de amlodipino es 8.6. La unión a la proteína del plasma in vitro es aproximadamente 98%.

Metabolismo y Excreción

Olmesartán medoxomilo: La depuración total de olmesartán del plasma fue típicamente 1.3 L/h (CV, 19%) y fue relativamente lenta en comparación con el flujo sanguíneo hepático (ca 90 L/h).

Con base en la disponibilidad sistémica de 25.6%, se puede calcular que el olmesartán absorbido es depurado por excreción renal y excreción hepatobiliar. La vida media de eliminación terminal de olmesartán es entre 10 horas y 15 horas después de dosis múltiples vía oral. El estado estable se alcanza después de las primeras pocas dosis y no hay acumulación posterior aparente después de 14 días de administración repetida. La depuración renal es aproximadamente 0.5 L/h– 0.7 L/h y es independiente de la dosis.

Besilato de amlodipino: La vida media de eliminación en el plasma (t1/2) varía de 35 horas a 50 horas. Los niveles en estado estable en el plasma se alcanzan después de 7 a 8 días consecutivos. Amlodipino es extensamente metabolizada a metabolitos activos. Cerca del 60% de la dosis administrada es excretada en la orina, cerca del 10% de la cual es en la forma de amlodipino intacta.

Farmacocinética en Poblaciones Especiales

Ancianos

Los análisis indicaron que la edad no es un factor de predicción importante de la depuración de olmesartán. Debido a que la edad está correlacionada con la depuración de creatinina, cualquier efecto aparente de la edad en la depuración de olmesartán puede explicarse por los cambios en la depuración de creatinina. Sin embargo, los pacientes ancianos reportan una menor depuración de amlodipino. En pacientes hipertensos, la concentración de la droga olmesartán en el área bajo la curva (AUC) del plasma aumenta en pacientes ancianos (65 años a 75 años de edad) y en pacientes muy ancianos (=75 años de edad) en comparación con el grupo de menor edad.

Después de la ingestión oral de amlodipino, el tiempo a la concentración pico en el plasma es comparable en pacientes jóvenes y ancianos. En pacientes ancianos, la depuración de amlodipino tiende a declinar, resultando en aumentos en el AUC y en la t1/2 de eliminación.

Pediátrico

No existen datos farmacocinéticos disponibles de olmesartán medoxomilo en pacientes pediátricos (menores de 18 años de edad).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal en estado estable, el AUC de olmesartán fue aproximadamente el triple que en pacientes con insuficiencia renal severa, en comparación con los controles sanos. Los cambios en la concentración de amlodipino en el plasma no se correlacionan con el nivel de insuficiencia renal. En estos pacientes, amlodipino puede ser administrada al nivel de la dosis normal. Amlodipino no es dializable.

Insuficiencia hepática

Los aumentos en los valores AUC de olmesartán son mayores en pacientes con daño hepático que en los controles sanos correspondientes.

Los valores Cmax promedio de olmesartán son similares en pacientes con daño hepático y en sujetos sanos. Olmesartán medoxomilo no ha sido evaluado en pacientes con insuficiencia hepática severa.

La depuración de amlodipino disminuye y la t1/2 se prolonga en pacientes con función hepática alterada, resultando en un aumento en el AUC de cerca del 60%.


FARMACOLOGÍA CLÍNICA

CONTRAINDICACIONES

• Olmetec - Anlo está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquier componente de la tableta o a derivados de dihidropiridina.

• Olmetec - Anlo está contraindicado en pacientes que se embarazan. Cuando se detecta embarazo, Olmetec-Anlo debe ser descontinuado tan pronto como sea posible (vea la Sección 7).

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

Olmetec-Anlo puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Como precaución, Olmetec - Anlo no debe usarse durante el primer trimestre de embarazo. La paciente debe cambiar a una forma alternativa de medicación antes de un embarazo planeado. Si el embarazo ocurre durante el tratamiento, Olmetec - Anlo debe ser descontinuada tan pronto como sea posible. No existe experiencia del uso de Olmetec - Anlo en mujeres embarazadas.

Olmesartán medoxomilo está contraindicado en el segundo y tercer trimestre de embarazo. Durante el segundo y tercer trimestres de embarazo, las sustancias que actúan en el sistema renina-angiotensina pueden causar daño (hipotensión, daño en la función renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnia, hipoplasia craneal, retardo del crecimiento intrauterino) y muerte de fetos y neonatos. También se reportaron casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y contracciones de extremidades. Estudios experimentales en animales usando olmesartán medoxomilo han demostrado además que puede ocurrir daño renal en la fase final fetal y neonatal.

Datos de un número limitado de embarazos expuestos no indican que amlodipino u otros antagonistas del receptor calcio tengan un efecto dañino en la salud del feto. Sin embargo, puede haber riesgo de parto prolongado.

Si Olmetec - Anlo es usada durante el embarazo, o si la paciente se embaraza mientras está tomando Olmetec - Anlo, la paciente debe ser advertida del daño potencial al feto. Si ha ocurrido exposición a Olmetec - Anlo a partir del segundo trimestre en adelante, se recomienda realizar ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los recién nacidos expuestos a antagonistas de angiotensina II in útero deben ser monitoreados muy de cerca para detectar la ocurrencia de hipotensión, oliguria, e hipercalemia.

Lactancia

No se sabe si olmesartán medoxomilo o si los componente de amlodipino de Olmetec - Anlo son excretados en la leche humana, pero olmesartán es secretado en baja concentración en la leche de ratas en etapa de lactancia. Debido al potencial de eventos adversos en el infante lactando, se debe tomar la decisión de descontinuar o no la lactancia o la droga.

EFECTOS NO DESEADOS

MARCA COMERCIAL

La incidencia total de eventos adversos en el tratamiento con Olmetec - Anlo no fue diferente a la observada con el placebo. La mayoría de los eventos adversos fueron leves.

Los efectos no deseados más comunes fueron mareos, cefalea, edema y fatiga.

Edema

Edema es un conocido efecto no deseado dependiente de la dosis de amlodipino. La incidencia de edema fue significativamente menor en pacientes que recibieron Olmetec - Anlo que en los que recibieron únicamente amlodipino a 10 mg. En todos los grupos de tratamiento, la frecuencia de edema fue generalmente mayor en mujeres que en hombres.

Los efectos no deseados menos comunes incluyeron hipotensión, hipotensión ortostática, rash, palpitación, y polaquiuria.

Los eventos adversos previamente reportados con uno de los componentes individuales pueden ser eventos adversos potenciales con Olmetec - Anlo, incluso si no han sido observados en estudios clínicos con este producto.

Olmesartán Medoxomilo

En estudios clínicos, el tratamiento con olmesartán medoxomilo fue bien tolerado, con una incidencia de eventos adversos similar a la observada con el placebo. Los eventos fueron generalmente leves, pasajeros y no se relacionaron con las dosis de olmesartán medoxomilo. La frecuencia total de eventos adversos no estuvo relacionada con la dosis. Los análisis de los grupos de género, edad, y raza no reportaron diferencias entre los pacientes tratados con olmesartán medoxomilo y los pacientes con placebo. Mareo ha sido reportado comúnmente (incidencia =1% <10%) en estudios clínicos con olmesartán medoxomilo.

En la experiencia post-lanzamiento, las reacciones adversas de la droga que han sido reportadas muy raramente (incidencia < 0.01%) fueron edema periférico, cefalea, tos, dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea, reacción anafiláctica, rash, prurito, angioedema, insuficiencia renal aguda, aumento de enzimas hepáticas, aumento en la creatinina de la sangre, hipercalemia, mialgia y condiciones asténicas como astenia, fatigue, letargo, malestar.

Besilato de Amlodipino

La mayor parte de las reacciones adversas reportadas durante el tratamiento con amlodipino fueron leves a moderadas en términos de severidad. Los efectos no deseados más comunes fueron cefalea, edema, mareo, rubor facial, y palpitación.

En la experiencia post-lanzamiento, se ha reportado ginecomastia infrecuentemente como una reacción adversa donde la relación causal es incierta. En la experiencia post-comercialización, ictericia y elevaciones de la enzima hepática (principalmente consistente con colestasis o hepatitis), en algunos casos lo suficientemente severos como para requerir hospitalización, han sido reportados en asociación con el uso de amlodipino.

INTERACCIONES

MARCA COMERCIAL

El efecto de disminución en la presión sanguínea de Olmetec - Anlo puede aumentar por el uso concomitante de otros productos medicinales anti-hipertensivos (ejemplo: bloqueadores alfa, diuréticos).

No se han realizado estudios de interacción con Olmetec - Anlo y otras drogas; aunque se han realizado estudios con los componentes individuales olmesartán medoxomilo y amlodipino de Olmetec - Anlo, como se describe a continuación.

Olmesartán medoxomilo

A la fecha, no se han reportado interacciones clínicamente relevantes de olmesartán medoxomilo con otras drogas.

Besilato de amlodipino

Uso Concomitante que Requiere Precaución

• Inhibidores CYP3A4 (ejemplo: ketoconazol, itraconazol, ritonavir): Un estudio en pacientes ancianos mostró que diltiazem inhibe el metabolismo de amlodipino, probablemente vía CYP3A4, ya que las concentraciones de amlodipino en el plasma aumentaron aproximadamente 50% y por lo tanto su efecto aumentó. No podemos excluir la posibilidad de que inhibidores más potentes de CYP3A4 (ejemplo: ketoconazol, itraconazol, ritonavir) sean capaces de aumentar la concentración de amlodipino en el plasma en mayor medida que diltiazem.

• Inductores CYP3A4 (ejemplo: anticonvulsivos [como carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidona], rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]): la administración concomitante de CYP3A4 puede disminuir la concentración de amlodipino en el plasma. Se recomienda el monitoreo clínico, con posible ajuste de la dosis de amlodipino durante el tratamiento con un inductor de CYP3A4 y después de descontinuarlo.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD

Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad El modo de acción anti-hipertensivo de amlodipino (un efecto relajante directo en el músculo liso vascular) difiere del de olmesartán medoxomilo y es complementario al mismo (un antagonista de larga acción del receptor de angiotensina II).

Además, con base en el perfil tóxico no-clínico de cada sustancia, no se espera exacerbación de las toxicidades de la combinación, porque cada sustancia tiene distintos blancos, i.e., los riñones en el caso de olmesartán medoxomilo y el corazón en el caso de amlodipino. Un estudio de toxicidad de dosis repetidas, de 3-meses en ratas demostró que la administración combinada de olmesartán medoxomilo y amlodipino no aumentó ninguna de las toxicidades reportadas previamente con los agentes individuales, ni indujo alguna nueva toxicidad, y no se observaron efectos toxicológicamente sinérgicos.

No se han realizado estudios adicionales de mutagenicidad, carcinogenicidad, y toxicidad reproductiva de Olmetec - Anlo con base en el bien conocido perfil de seguridad de los componentes individuales.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Pacientes con Hipovolemia o Reducción Drástica de Sodio

Puede ocurrir hipotensión sintomática en pacientes con reducción drástica de volumen y/o de sodio debido tratamiento diurético intenso, restricción de sal en la dieta, diarrea, o vómito, especialmente después de recibir la primera dosis. Se recomienda la corrección de esta condición antes de administrar Olmetec - Anlo, o supervisión médica cercana al inicio del tratamiento.

Otras Condiciones con Estimulación del Sistema renina-angiotensina-aldosterona

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ejemplo: pacientes con insuficiencia cardiaca severa o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis arterial renal), el tratamiento con otros productos médicos que afecten este sistema, como los antagonistas del receptor de angiotensina, II, ha sido asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria, o raramente con insuficiencia renal aguda.

Hipertensión Renovascular

Existe mayor riesgo de hipotensión severa e insuficiencia renal cuando los pacientes con estenosis arterial renal bilateral o estenosis de la arteria a un solo riñón funcional son tratados con productos medicinales que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Insuficiencia Renal y Trasplante de Riñón

No existe experiencia sobre la administración de Olmetec - Anlo en pacientes con trasplante de riñón reciente o en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal (es decir, depuración de creatinina <12 mL/min).

Insuficiencia Hepática

Debido a que amlodipino es extensamente metabolizada por el hígado, la exposición a amlodipino y olmesartán medoxomilo aumenta en pacientes con insuficiencia hepática. Se debe tener cuidado al administrar Olmetec - Anlo a pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se recomienda el uso de Olmetec - Anlo en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Enfermedad Coronaria Obstructiva Severa

Igual que con todos los vasodilatadores, se debe tener precaución especial en pacientes que padecen estenosis de la válvula mitral o aórtica, o Cardiomiopatía Hipertrófica Obstructiva.

SOBREDOSIS

Síntomas

La dosis máxima de Olmetec - Anlo es 40/10 mg una vez al día. No existe información acerca de sobredosis con Olmetec - Anlo en humanos. El efecto más probable de la sobredosis de olmesartán medoxomilo es hipotensión. Podemos esperar que la sobredosis de amlodipino produzca vasodilatación periférica excesiva con hipotensión marcada y posiblemente taquicardia refleja. Se ha reportado hipotensión sistémica marcada y potencialmente prolongada, hasta e incluyendo choque con resultado fatal.

Tratamiento

En caso de sobredosis con Olmetec - Anlo, se debe proporcionar tratamiento de soporte.

Debido a que amlodipino se une a la proteína con gran afinidad, es probable que la diálisis no brinde ningún beneficio. Se desconoce la dializabilidad de olmesartán.

DESCRIPCIÓN

Olmetec-Anlo es una combinación del antagonista del receptor de angiotensina II olmesartán medoxomilo y el bloqueador del canal de calcio besilato de amlodipino.

Olmesartán medoxomilo, una prodroga, es hidrolizada a olmesartán durante la absorción del tracto gastrointestinal.

Olmesartán medoxomilo es descrito químicamente como 2,3-dihidroxi-2-butenil 4-(1-hidroxi-1- metiletil)-2-propil-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ilfenil)bencil]imidazol-5-carboxilato, 2,3-carbonato cíclico. Su fórmula empírica es C29H30N6O6.

La fórmula estructural de olmesartán medoxomilo es:

El besilato de amlodipino se describe químicamente como 3-Etil-5-metil (±)-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2- clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridinedicarboxilato, monobencenosulfonato. Su fórmula empírica es C20H25CIN2O5•C6H6O3S.

La fórmula estructural de besilato de amlodipino es:

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