COMPOSICIÓN:

El principio activo es tirofibán hidrocloruro monohidrato, 1 mL contiene:
281 microgramos de tirofibán hidrocloruro monohidrato equivalente a 250 microgramos de tirofibán

Los demás componentes son:
ácido cítrico anhidro, citrato de sodio, cloruro de sodio, agua para inyección, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones: AGRASTAT® está indicado para pacientes con síndromes isquémicos coronarios sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) para prevenir isquemia cardíaca eventos cardiovasculares mayores, y también está indicado para pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q (sin segmento ST), y síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST (SICA-SEST) para prevenir eventos isquémicos cardíacos (ver Dosis y administración).

Grupo farmacoterapéutico: B01AC17-Inhibidor de la agregación plaquetaria.

CONTRAINDICACIONES:

AGRASTAT® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto.

Debido a que la inhibición de la agregación plaquetaria aumenta el riesgo de sangrado, AGRASTAT® está contraindicado en pacientes con sangrado interno activo; historia de hemorragia intracraneana, neoplasia intracraneana, malformación arteriovenosa o aneurisma, y en pacientes quienes desarrollaron trombocitopenia después de una exposición previa a AGRASTAT®.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen o hay una cantidad limitada de datos del uso de clorhidrato de tirofibán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad reproductiva. AGRASTAT® no se recomienda durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Madres en periodo de lactancia: No se sabe si AGRASTAT® se excreta en la leche humana. Datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado la excreción de clorhidrato de tirofibán en leche. No puede excluirse un riesgo para el recién nacido. Se debe tomar la decisión de si se debe suspender la lactancia o interrumpir la terapia con AGRASTAT®, teniendo en cuenta la importancia beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer.

Uso pediátrico: No existe experiencia terapéutica de uso en niños pacientes < 18 años con AGRASTAT®, por lo tanto, no se recomienda el uso de AGRASTAT® en estos pacientes.

Uso en personas de edad avanzada: En estudios clínicos, la eficacia de AGRASTAT® en las personas de edad avanzada (> 65 años) fue comparable a la observada en pacientes menores (< 65 años). Los pacientes de edad avanzada que están recibiendo AGRASTAT® con heparina o heparina sola tienen una mayor incidencia de complicaciones hemorrágicas que pacientes menores. El riesgo aumentado de sangrado en pacientes tratados con AGRASTAT® en combinación con heparina sobre el riesgo en los pacientes tratados con heparina sola fue comparable sin importar la edad. La incidencia global de eventos adversos no hemorrágicos fue mayor en pacientes mayores (comparado con pacientes menores); sin embargo, la incidencia de eventos adversos no hemorrágicos en estos pacientes fue comparable entre los grupos de AGRASTAT® y heparina, y heparina sola. No se recomienda ajustes en las dosis (ver Dosis y administración, Otras poblaciones de pacientes).

REACCIONES ADVERSAS:

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad: La reacción adversa más común de la que se tienen informes durante la terapia con AGRASTAT®, al usarlo concomitantemente con heparina, AAS y otros agentes antiplaquetarios orales, fue el sangrado, que generalmente involucró sangrado mucocutáneo leve o sangrado leve en el sitio de cateterización.

También se han informado de casos de hemorragia gastrointestinal, retroperitoneal, intracraneal, hemorroidal y postoperatoria, hematoma epidural en la región espinal, hemopericardio y hemorragia pulmonar (alveolar). Las tasas de sangrado mayor TIMI y sangrado intracraneal en los estudios pivotales de AGRASTAT® fueron ≤ 2.2% y < 0.1%, respectivamente. La reacción adversa más grave fue sangrado fatal.

En los estudios pivotales, la administración de AGRASTAT® se asoció con trombocitopenia (conteo de plaquetas < 90,000/mm3), que ocurre en el 1.5% de los pacientes tratados con AGRASTAT y heparina. La incidencia de trombocitopenia grave (conteo de plaquetas < 50,000/mm3) fue de 0.3%. Las reacciones adversas no hemorrágicas más comunes asociadas con AGRASTAT® administrado simultáneamente con heparina fueron náuseas (1.7%), fiebre (1.5%) y cefalea (1.1%).

Resumen tabulado de reacciones adversas: La tabla a continuación enlista las reacciones adversas observadas en las fases pivotales II y III, de seis estudios clínicos controlados, doble ciego, (incluyendo 1953 pacientes que recibieron AGRASTAT® más heparina), así como las reacciones adversas reportadas por la experiencia postcomercialización. Dentro de la clasificación de órganos y sistemas, se enumeran las reacciones adversas.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Sangrado: El evento adverso más común relacionado con el medicamento reportado durante el tratamiento con AGRASTAT®, cuando se usó concomitantemente con heparina, aspirina y otros agentes antiplaquetarios orales, fue el sangrado, que generalmente fue leve. Con el régimen de infusión de 0.4 microgramos/kg/min y el régimen posológico con bolo de 25 microgramos/kg, las tasas de complicaciones hemorrágicas mayores son bajas y no se incrementan significativamente.

En la literatura publicada, no hay evidencia de incremento del sangrado mayor con el régimen del bolo de dosis de 25 microgramos/kg de AGRASTAT®. Los datos del estudio ADVANCE sugieren que el número de eventos de sangrado es bajo y no parece haber aumentado significativamente en comparación con el placebo. No hubo sangrados mayores TIMI ni transfusiones en ninguno de los grupos. El sangrado menor TIMI con el régimen posológico del bolo de 25 microgramos/kg de AGRASTAT® fue 4%, en comparación con el 1% en el grupo del placebo p = 0.19.

En el estudio On-TIME 2, no hubo diferencias significativas en la incidencia de sangrado mayor TIMI (3.4% contra 2.9% p = 0.58) y sangrado menor TIMI (5.9% contra 4.4%; p = 0.206) entre el régimen posológico del bolo de 25 microgramos/kg de AGRASTAT® y el grupo de control.

Las tasas de TIMI mayor (2.4% contra 1.6%, p = 0.44) y sangrado menor (4.8% contra 6.2%, p=0.4) tampoco fueron significativamente diferentes entre la dosis de 25 microgramos/kg de AGRASTAT y la dosis estándar de abciximab, que se compararon en el estudio MULTISTRATEGY.

Con base en una evaluación de las complicaciones hemorrágicas realizada en el contexto de un metaanálisis (n = 4076 pacientes con SCA), el régimen posológico del bolo de 25 microgramos/kg de AGRASTAT® no incrementa significativamente las tasas de hemorragia mayor o trombocitopenia en comparación con el placebo. Al considerar los estudios del régimen posológico del bolo de 25 microgramos/kg de AGRASTAT® en comparación con abciximab, los resultados de los estudios individuales no demuestran una diferencia significativa en hemorragia mayor entre los dos tratamientos.

Trombocitopenia: En los estudios de fase II y III, los pacientes tratados con AGRASTAT® y heparina tuvieron más probabilidades de experimentar disminuciones en el recuento de plaquetas que los pacientes en el grupo de control con heparina sola. Estas disminuciones fueron reversibles al suspender AGRASTAT®. El porcentaje de pacientes con una disminución de plaquetas a < 90,000 células/mm3 fue del 1.5%. El porcentaje de pacientes con una disminución de plaquetas a < 50,000 células /mm3 fue del 0.3%. Se han observado disminuciones de plaquetas en pacientes sin antecedentes de trombocitopenia tras la administración de los antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa y puede estar asociado con escalofríos, fiebre leve o complicaciones hemorrágicas.

El análisis de los estudios que compararon el régimen posológico del bolo de 25 microgramos/kg contra abciximab produjo una tasa significativamente más baja de trombocitopenia para AGRASTAT® (0.45% contra 1.7%, p = 0.31, p = 0.004).

Reacciones alérgicas:

Sangrado: Hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal, hemopericardio, hemorragia pulmonar (alveolar) y hematoma espinal-epidural. Las hemorragias fatales se han reportado raramente.

Cuerpo en conjunto: Disminuciones agudas y/o graves en los recuentos de plaquetas que pueden estar asociados con escalofríos, fiebre leve o complicaciones hemorrágicas (ver más arriba).

Hipersensibilidad: Reacciones alérgicas graves, incluyendo reacciones anafilácticas. Los casos informados han ocurrido durante el primer día de la infusión de AGRASTAT®, durante el tratamiento inicial y durante la readministración de AGRASTAT®. Algunos casos se han asociado con trombocitopenia grave (conteos de plaquetas < 10,000/mm3).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Incompatibilidades/interacciones: Se han dado casos de incompatibilidad con diazepam. Por lo tanto, AGRASTAT y diazepam no deben de ser administrados por la misma vía intravenosa. No se han encontrado incompatibilidades entre AGRASTAT® y las siguientes formulaciones intravenosas: sulfato de atropina, dobutamina, dopamina, clorhidrato de epinefrina, furosemida, heparina, lidocaína, clorhidrato de midazolam, sulfato de morfina, nitroglicerina, cloruro de potasio, clorhidrato de propranolol y famotidina inyectable.

ESTUDIOS CLÍNICOS:

El estudio On-TIME 2 fue un estudio clínico controlado, multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, que se diseñó para evaluar el efecto de la administración inicial anticipada de AGRASTAT® usando el régimen de dosificación del bolo de 25 microgramos/kg en pacientes con IMEST planeados para ICP primaria. Todos los pacientes recibieron AAS, una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel y heparina no fraccionada. Se permitió el uso de AGRASTAT® de rescate de acuerdo con criterios preespecificados. El estudio se realizó en dos fases: una fase piloto, de etiqueta abierta (n = 414), seguida de una fase más grande doble ciego (n = 984). Un análisis combinado de datos de ambas fases se preespecificó para evaluar el efecto del régimen posológico del bolo de 25 microgramos/kg, comparado con el control medido por un punto final de valoración primario definido como la tasa de eventos adversos cardiacos importantes (ECAM) en 30 días (muerte, IM recurrente y RVD urgente).

En este análisis combinado, el ECAM en 30 días se redujo significativamente por el inicio temprano inicial de AGRASTAT®, en comparación con el control (5.8% contra 8.6%, p = 0.043). Además, hubo una tendencia marcada hacia una disminución significativa en mortalidad con AGRASTAT® con respecto a la muerte por todas las causas (2.2% en el brazo de AGRASTAT® contra 4.1% en el brazo de control, p = 0.051). Este beneficio de mortalidad se debió principalmente a una reducción de la muerte cardíaca (2.1% contra 3.6%, p = 0.086). En el seguimiento de 1 año (el punto final de valoración secundario), la diferencia de mortalidad se mantuvo (3.7% contra 5.8%, p = 0.078 para la mortalidad por todas las causas y 2.5% contra 4.4% para la mortalidad cardíaca; p = 0.061).

Los pacientes que se sometieron a ICP primaria (86% de la población del estudio del análisis combinado) demostraron una reducción significativa en la mortalidad tanto a los 30 días (1.0% en el grupo de AGRASTAT® contra 3.9% en el grupo de control, p = 0.001) como al año (2.4% para AGRASTAT® contra 5.5% para el control, p = 0.007).

El estudio MULTISTRATEGY fue un estudio de etiqueta abierta, factorial 2x2, multinacional, que comparó AGRASTAT (n = 372) con abciximab (n = 372) cuando se usó junto con un stent recubierto de sirolimus (SES) o un stent metálico (BMS), en pacientes con IMEST. Ya sea AGRASTAT® (bolo de 25 microgramos/kg, seguido de una infusión de 0.15 microgramos/kg/min continua por 18 a 24 horas) o abciximab (bolo de 0.25 mg/kg, seguido de una infusión de 12 horas de 0.125 microgramos/kg/min) se inició antes de la inserción de la funda arterial durante la angiografía. Todos los pacientes recibieron heparina no fraccionada, AAS y clopidogrel.

El punto final de valoración primario para la comparación del medicamento fue la resolución acumulativa del segmento ST expresada como la proporción de pacientes que logran una recuperación de cuando menos 50% en los 90 minutos posteriores a la última inflación del globo, y probaron la hipótesis que AGRASTAT® no es inferior al abciximab con respecto a este punto final de valoración.

En la población con intención de tratamiento, el porcentaje de pacientes con cuando menos 50% de recuperación de la elevación del segmento ST no fue significativamente diferente entre AGRASTAT® (85.3%) y abciximab (83.6%), lo que demuestra que AGRASTAT® no es inferior a abciximab (RR para AGRASTAT® contra abciximab, 1.020, IC del 97.5%, 0.958-1.086, p < 0.001 para no inferioridad). A los 30 días, las tasas de eventos adversos cardíacos importantes (MACE) fueron similares para abciximab y AGRASTAT® (4.3% contra 4.0%, respectivamente, p = 0.85) con estos resultados mantenidos a los 8 meses (12.4% contra 9.9%, respectivamente, p = 0.30).

Los resultados de un metaanálisis que evaluó la eficacia del régimen posológico de bolo de 25 microgramos/kg de AGRASTAT® contra abciximab (incluyendo 2213 pacientes con ACS, a través del espectro ACS, con pacientes tanto NSTEMI como STEMI) no revelaron diferencias significativas en la tasa de probabilidades (OR) por muerte o MI a los 30 días entre los dos agentes (OR, 0.87 [0.56-1.35], p = 0.54). De manera similar, no hubo diferencias significativas en la mortalidad a 30 días entre AGRASTAT y abciximab (OR, 0.73 [0.36-1.47], p = 0.38). Además, en el seguimiento más prolongado, la muerte o el MI no fueron significativamente diferentes entre AGRASTAT y abciximab (OR, 0.84 [0.59-1.21], p = 0.35).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Precauciones generales: Producto de uso delicado. Adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica.

AGRASTAT® deberá usarse con cuidado en los siguientes pacientes:

• Sangrado reciente (< 1 año), incluyendo historia de sangrado gastrointestinal o sangrado genitourinario clínicamente significativo.

• Coagulopatía conocida, trastornos plaquetarios o historia de trombocitopenia.

• Recuento plaquetario < 150,000 células/mm3.

• Procedimientos quirúrgicos importantes o trauma físico severo en el último mes.

• Procedimiento epidural reciente.

• Historia, síntomas o hallazgos sugestivos de disección aórtica.

• Hipertensión severa no controlada (presión arterial sistólica > 180 mmHg y/o presión arterial diastólica> 110 mmHg).

• Pericarditis aguda.

• Retinopatía hemorrágica.

• Hemodiálisis crónica.

El concentrado de AGRASTAT® para solución por infusión contiene aproximadamente 189 mg de sodio por vial de 50 mL, lo que se debe tomar en consideración para pacientes con una dieta de sodio controlado.

Precauciones hemorrágicas: Debido a que AGRASTAT® inhibe la agregación plaquetaria, se debe tener precaución cuando se usa con otros medicamentos que afectan la hemostasia. La eficacia y seguridad de AGRASTAT cuando se usa en combinación con agentes trombolíticos no se ha establecido. Por consiguiente, no se recomienda el uso de AGRASTAT® en combinación con terapia trombolítica. AGRASTAT® se debe descontinuar inmediatamente si surgen circunstancias que requieran una operación de emergencia de injerto de derivación arterial coronaria (CABG).

Se han reportado hemorragias fatales (ver Efectos colaterales).

Sitio de acceso de la arteria femoral: AGRASTAT® está asociado con aumentos menores en los rangos de sangrado, particularmente a nivel del sitio de acceso en la colocación del introductor femoral. Al intentar un acceso vascular, se deberá tener cuidado en puncionar solamente la pared anterior de la arteria femoral, evitando la técnica de Seldinger (a través) para obtener acceso a la vaina. Deberá tenerse cuidado para obtener una hemostasia apropiada cuando se retiren los introductores, seguido de observación cuidadosa.

Monitoreo de laboratorio: El recuento plaquetario, hemoglobina y hematocrito deberán ser monitorizados previo al tratamiento, hasta 6 horas después del bolo o la infusión de carga, y por lo menos diariamente en adelante durante la terapia con AGRASTAT® (o más frecuentemente si hay evidencia de una disminución significativa). Se debe considerar el monitoreo de recuento plaquetario previo en pacientes que hubieran recibido antagonistas del receptor GP IIb/IIIa anteriormente. Si el paciente presenta una disminución en el recuento de plaquetas a < 90,000 células/mm3, se deben realizar recuentos plaquetarios adicionales para excluir una pseudotrombocitopenia. Si se confirma una trombocitopenia, se deberá descontinuar AGRASTAT® y la heparina, y monitorizar y tratar la condición apropiadamente.

Adicionalmente, se debe determinar el tiempo parcial de tromboplastina activada (PTTa) antes del tratamiento y se deben monitorizar cuidadosamente los efectos anticoagulantes de la heparina mediante mediciones repetidas del PTTa, y las dosis se deben ajustar en concordancia (ver también en Dosis y administración). Pueden ocurrir hemorragias potencialmente fatales, especialmente cuando se administra heparina junto con otros productos que afectan la hemostasia, como los antagonistas del receptor GIIb/IIIa.

Insuficiencia renal severa: En estudios clínicos, los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 mL/min) mostraron disminución en los aclaramientos plasmáticos de AGRASTAT®. La dosis de AGRASTAT® deberá reducirse en estos pacientes (ver Dosis y administración).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis y administración: AGRASTAT® es solamente para uso intravenoso, utilizando equipo estéril. AGRASTAT® puede ser coadministrado con heparina a través de la misma línea.

Se recomienda el uso de AGRASTAT® con un aparato de infusión calibrada. Debe tenerse cuidado para evitar una carga de infusión prolongada. Debe también tenerse cuidado en calcular la dosis del bolo y los rangos de infusión basados en el peso del paciente.

En estudios clínicos los pacientes recibieron ácido acetilsalicílico, a menos que estuviera contraindicado.

Angina inestable o infarto del miocardio no Q: AGRASTAT® deberá ser administrado intravenosamente, en combinación con heparina, en un rango de infusión inicial de 0.4 microgramos/kg/min en 30 minutos. Una vez que se complete la infusión inicial, AGRASTAT deberá continuarse en un rango de infusión de mantenimiento de 0.1 microgramo/kg/min. La tabla a continuación se provee como una guía para ajustar la dosis según el peso.

La inyección de AGRASTAT® debe diluirse a la misma concentración de la inyección de AGRASTAT® previamente mezclada, de acuerdo con lo anotado bajo instrucciones para su uso

En el estudio se demostró que la duración recomendada de la infusión de mantenimiento debe ser de al menos 48 horas. La infusión de AGRASTAT® se puede continuar a través de la angiografía y debe mantenerse por 12 a 24 horas después de la ICP. Una vez que el paciente esté clínicamente estable y el médico tratante no planeé una ICP, se debe suspender la infusión. La duración total del tratamiento no debe exceder 108 horas. En el estudio que demostró eficacia (PRISM PLUS), la infusión de AGRASTAT® se administró por un promedio de 71.3 horas.

Angioplastia /aterectomía: En pacientes que se someten a una ICP dentro de las 4 horas posteriores al diagnóstico, AGRASTAT® se administra por vía intravenosa al inicio de la ICP utilizando un bolo inicial de 25 microgramos/kg durante un período de 3 minutos, seguido de una infusión continua a una velocidad de 0,15 microgramos/kg/min durante 12-24 horas.

En pacientes con infarto agudo de miocardio (IAMCEST) destinados a una ICP primaria, el régimen del bolo de dosis de 25 microgramos/kg debe iniciarse tan pronto como sea posible después del diagnóstico.

La inyección de AGRASTAT® debe diluirse a la misma concentración de la inyección de AGRASTAT® previamente mezclada, de acuerdo con lo anotado bajo instrucciones para su uso

La infusión de mantenimiento de AGRASTAT® deberá ser administrada por 36 horas. Al terminar el procedimiento, deberá de descontinuarse la heparina y deberán de removerse los introductores arteriales cuando el tiempo de coagulación activado del paciente sea < 180 segundos.

Pacientes con insuficiencia renal severa: De acuerdo con lo especificado en las anteriores tablas de dosificación, se debe reducir en un 50% la dosis de AGRASTAT® en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 mL/min) (ver Precauciones, Insuficiencia renal severa).

Otras poblaciones de pacientes: No son necesarios ajustes en las dosis para pacientes de edad avanzada (ver Personas de edad avanzada) o pacientes femeninos.

Instrucciones para su uso: Los productos parenterales deberán ser inspeccionados visualmente por materias particulares y decoloración previos al uso, siempre y cuando la solución y el contenedor lo permita.

El vial de AGRASTAT® concentrado para infusión deberá diluirse previo a su administración (ver Instrucciones para la preparación de AGRASTAT® concentrado para infusión).

Instrucciones para la preparación de AGRASTAT® solución a partir de AGRASTAT® concentrado para infusión:

1. Retire 50 mL de una bolsa de 250 mL de solución salina estéril al 0.9%, o dextrosa al 5% en agua, y reemplácelo con 50 mL de AGRASTAT® (un vial de 50 mL) para alcanzar una concentración de 50 microgramos/mL. Mezcle bien antes de la administración.

2. Administre de acuerdo con las dosis ajustadas por peso descritas anteriormente.

3. Se debe descartar cualquier solución intravenosa no usada.

AGRASTAT® puede ser administrado por la misma línea endovenosa con sulfato de atropina, dobutamina, dopamina, epinefrina HCl, furosemida, lidocaína, midazolam HCl, morfina sulfato, nitroglicerina, cloruro de potasio, propranolol HCl e inyección de PEPCID* (famotidina). AGRASTAT® no debe ser administrado en la misma línea endovenosa con diazepam.

AGRASTAT®* (tirofibán), es un antagonista no peptídico del receptor plaquetario GP IIb/IIIa, es un inhibidor de la agregación plaquetaria.

AGRASTAT® concentrado para infusión es una solución concentrada estéril para ser administrada por vía intravenosa después de diluirla, y se presenta en frascos de 50 mL.

Vía de administración: Intravenosa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación: Si usa más AGRASTAT® del que debe, su dosis de AGRASTAT® será monitorizada cuidadosamente, y vigilada por su doctor y farmacéutico. El efecto adverso más reportado por sobredosis fue el sangrado. Si usted nota sangrado, debe notificárselo a su médico inmediatamente. En caso de sobredosis o ingestión accidental, consulte inmediatamente a su médico o farmacéutico, indicando el medicamento y la cantidad ingerida.

PRESENTACIÓN:

Presentación comercial: Frasco por 50mL

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Conservación: Mantener a una temperatura no mayor a 30 °C. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.

Manufacturado por:

Siegfried Hameln GmbH

Langes Feld 13

31789 Hameln, Germany

Acondicionado por:

Orion Corporation

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Importado y Distribuido por:

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