COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:
Ingrediente activo: Tartrato de tolterodina
Cada tableta contiene 2 mg de tartrato de tolterodina
correspondiente a 1,37 mg de tolterodina.
Detalles clínicos: La tolterodina está indicada para el tratamiento de la hiperactividad vesical con síntomas de urgencia urinaria, frecuencia y/o incontinencia de urgencia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacológicas:

Propiedades farmacodinámicas: La tolterodina es un antagonista competitivo y específico del receptor muscarínico con una selectividad para la vejiga sobre las glándulas salivales in vivo. Uno de los metabolitos de la tolterodina (el derivado 5-hidroximetilo) exhibe un perfil farmacológico similar al del compuesto progenitor. En los metabolizadores extensivos este metabolito presta una contribución significativa al efecto terapéutico (véase la sección Farmacocinética y farmacodinamia, metabolismo).

Es de esperar que el tratamiento surta efecto al cabo de 4 semanas.

Se estudio un total de 710 niños (486 con cápsulas de liberación prolongada de tolterodina, 224 con placebo) con edades de 5-10 años con polaquiuria e incontinencia de urgencia en dos estudios de Fase III aleatorizados, controlado con placebo, doble ciego, de 12 semanas de duración. El porcentaje de pacientes con infecciones del tracto urinario fue más alto en los pacientes tratados con tolterodina en cápsulas de liberación prolongada (6,6%) comparado con el de los pacientes que recibieron placebo (4,5%). Se presentaron trastornos de comportamiento agresivo, anómalo e hiperactivo y déficit de atención en 2,9% de los ninos tratados con tolterodina en cápsulas de liberación prolongada comparado con 0,9% de los niños tratados con placebo.

N.S. = no significante; * = p < 0.05; ** = p < 0.01; *** = p < 0.001

El efecto de la tolterodina se evaluó en los pacientes, examinado con valoración de urodinamia en condiciones iniciales y, dependiendo del resultado de la urodinamia, los pacientes se asignaron a un grupo de urodinamia positiva (urgencia motora) o a un grupo de urodinamia negativa (urgencia sensitiva). Dentro de cada grupo, los pacientes se asignaron al azar a recibir bien sea tolterodina o placebo. El estudio no consiguió arrojar evidencia convincente de que la tolterodina tuviese efectos diferentes a los del placebo en pacientes con urgencia sensitiva. Se evaluó el efecto de 2 mg dos veces al día y 4 mg dos veces al día de tolterodina en tabletas de liberación inmediata (tolterodina LI) sobre el intervalo QT en un estudio trasverso de cuatro vías, doble ciego, controlado con placebo y con sustancia activa (moxifloxacina 400 mg una vez al día) en voluntarios sanos hombres (N = 25) y mujeres (N = 23) con edades de 18-55 años. Hubo una representación aproximadamente igual de metabolizadores extensivos CYP2D6 (ME) y metabolizadores lentos (ML). Se escogió la dosis de 4 mg de tolterodina LI dos veces al día (dos veces la dosis máxima recomendada) porque da lugar a una exposición a la tolterodina similar a la observada con la administración conjunta de tolterodina 2 mg dos veces al día con inhibidores potentes del CYP3A4 en pacientes que son metabolizadores lentos CYP2D6 (véase la sección Precauciones generales, y la sección Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

En la Tabla 2 se resume el cambio promedio desde el valor inicial en el estado de equilibrio en el intervalo QT corregido (QTcF de Fridericia y QTcP específico de la población) con respecto al placebo en el momento de las concentraciones pico de tolterodina (1 hora) y moxifloxacina (2 hora). El intervalo QT se midió manualmente y a máquina, y se presentan ambos datos. La razón para la diferencia entre las lecturas mecánica y manual del intervalo QT no está clara.

Tabla 2: Cambio promedio (IC) en el QTc desde el valor inicial hasta el estado de equilibrio (día 4 de dosificación) en el Tmáx (con respecto al placebo)

1 En el Tmáx de 1 hora; intervalo de confianza de 95%

2 En el Tmáx de 2 horas; intervalo de confianza de 90%

3 El efecto sobre el intervalo QT con 4 días de administración de moxifloxacina en este estudio puede ser mayor que el que suele observarse en los estudios de QT.

El efecto sobre el QT de la tolterodina en tabletas de liberación inmediata pareció ser mayor con la dosis de 8 mg/día (dos veces la dosis terapéutica) que con la de 4 mg/día. El efecto de la tolterodina 8 mg/día no fue tan pronunciado como el observado después de cuatro días de dosificación terapéutica con el controlador activo moxifloxacina. Pareció haber un mayor incremento del intervalo QTc en los MD que en los ME después del tratamiento con tolterodina en este estudio (véase la sección Precauciones generales, y la sección Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Propiedades farmacocinéticas:

Características farmacocinéticas: La tolterodina es rápidamente absorbida. Tanto la tolterodina como su metabolito 5-hidroximetilo alcanzan sus concentraciones séricas máximas en 1 a 3 horas después de su dosificación. La vida media de la tolterodina en tabletas es de 2 a 3 horas en metabolizadores extensivos y de 10 horas en metabolizadores lentos (desprovistos de CYP2D6). El estado de equilibrio de las concentraciones se alcanza dentro de 2 días después de la administración de las tabletas.

Los alimentos no influencian la exposición a la suma de la tolterodina no ligada y de su metabolito activo 5-hidroximetilo en metabolizadores extensivos, aunque los niveles de la tolterodina aumentan cuando se toma con alimentos. Asimismo, no se esperan cambios clínicamente relevantes en los metabolizadores lentos.

Absorción: Después de la administración oral, la tolterodina está sujeta a un metabolismo de primer paso hepático catalizado por el CYP2D6, que da lugar a la formación del derivado 5-hidroximetilo, un metabolito principal farmacológicamente equipotente. La biodisponibilidad absoluta de la tolterodina es de 17% en los metabolizadores extensivos, que son la mayoría de los pacientes, y 65% en los metabolizadores lentos (desprovistos de CYP2D6).

Distribución: La tolterodina y el metabolito 5-hidroximetilo se unen principalmente a la glucoproteína ácida alfa 1. Las fracciones no unidas son 3,7% y 36%, respectivamente. El volumen de distribución de la tolterodina es de 113 L.

Metabolismo: La tolterodina se metaboliza extensamente por el hígado tras la administración oral. La ruta metabólica primaria está mediada por la enzima polimórfica CYP2D6 y conduce a la formación del metabolito 5-hidroximetilo. El metabolismo adicional conduce a la formación de los metabolitos 5-ácido carboxílico y 5-ácido carboxílico N-desalquilado, los cuales representan el 51% y 29% de los metabolitos recuperados en la orina, respectivamente. Un subgrupo (cercano a 7%) de la población está desprovisto de actividad CYP2D6. La vía identificada para el metabolismo de estos individuos (metabolizadores lentos) es la desalquilación a través del CYP3A4 a tolterodina N-desalquilada, la cual no contribuye al efecto clínico. El resto de la población se conoce como metabolizadores extensivos. La depuración sistémica de la tolterodina en los metabolizadores extensivos se acerca a 30 L/h. En los metabolizadores lentos la menor depuración se traduce en concentraciones séricas significativamente más altas de tolterodina (cerca de 7 veces), observándose concentraciones desdeñables del metabolito 5-hidroximetilo. El metabolito 5-hidroximetilo es farmacológicamente activo y equipotente con la tolterodina. A causa de las diferencias de las características de la unión a las proteínas entre la tolterodina y el metabolito 5-hidroximetilo, la exposición (ABC) de la tolterodina no ligada en los metabolizadores lentos es similar a la exposición combinada de la tolterodina no ligada y el metabolito 5-hidroximetilo en pacientes con actividad CYP2D6 a quienes se les da el mismo régimen de dosificación. La seguridad, tolerabilidad y respuesta clínica son similares cualquiera que sea el fenotipo.

Excreción: La excreción de radioactividad después de la administración de [14C]-tolterodina es de cerca de 77% en la orina y 17% en las heces. Se recupera menos del 1% de la dosis como fármaco inalterado, y cerca de 4% en la forma del metabolito 5-hidroximetilo. El metabolito carboxilado y el metabolito desalquilado correspondiente representan alrededor del 51% y 29% de la recuperación urinaria, respectivamente.

La farmacocinética es lineal en el intervalo de dosificación terapéutica.

Grupos específicos de pacientes:

Deterioro de la función hepática: Se encuentra una exposición casi dos veces mayor de tolterodina no ligada y del metabolito 5-hidroximetilo en sujetos con cirrosis hepática (véase la sección Dosis y vía de administración, uso en pacientes con deterioro de la función hepática, y la sección Precauciones generales).

Deterioro de la función renal: La exposición promedio de la tolterodina no ligada y su metabolito 5-hidroximetilo se duplica en pacientes que tienen deterioro grave de la función renal (depuración de creatinina GFR ≤ 30 mL/min). Los niveles plasmáticos de otros metabolitos se encontraron marcadamente incrementados (hasta 12 veces) en estos pacientes. Se desconoce la relevancia clínica del aumento de las exposiciones a estos metabolitos. No hay datos en pacientes con deterioro leve o moderado de la función renal (véase la sección Dosis y vía de administración, uso en pacientes con deterioro de la función renal, y sección Precauciones generales).

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS:

Detalles farmacéuticos:

Lista de excipientes:

Excipientes: Celulosa microcristalina, fosfato dibásico de calcio dihidratado, glicolato sódico de almidón tipo B, estearato de magnesio y sílica anhidra coloidal.

Gránulos de recubrimiento conteniendo: Hipromelosa, celulosa microcristalina, ácido esteárico y dióxido de titanio (E171).

Incompatibilidades: Ninguna conocida.

Vida útil: No utilizar después de la fecha de vencimiento indicada en el empaque.

HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO:

Datos preclínicos de seguridad: En los estudios de toxicidad, genotoxicidad y carcinogenicidad, no se han observado efectos relevantes clínicamente, a excepción de aquellos relacionados con el efecto farmacológico del medicamento.

Se han realizado estudios de reproducción en ratones y conejos.

En ratones no hubo efecto de la tolterodina sobre la fertilidad o la función reproductora. La tolterodina produjo muerte embrionaria y malformaciones con exposiciones plasmáticas (Cmáx o ABC) 20 o 7 veces más altas que las observadas en humanos bajo tratamiento.

En conejos, no se observaron efectos de malformación, pero los estudios se realizaron con una exposición plasmática 20 o 3 veces mayor (Cmáx o ABC) que la esperada en los seres humanos tratados.

Los estudios realizados en ratones hembra preñadas han demostrado que las dosis altas de tolterodina causan reducción del peso fetal, mortalidad del embrión y mayor incidencia de malformaciones fetales.

La tolterodina, al igual que sus metabolitos humanos activos, prolongan la duración del potencial de acción (90% de repolarización) en fibras de Purkinje caninas (14-75 veces los niveles terapéuticos) y bloquea la corriente de K+ en canales relacionados con el gen éter-a-go-go humano (hERG) (0,5-9,8 veces los niveles terapéuticos). En perros, se ha observado prolongación del intervalo QT después de la aplicación de tolterodina y sus metabolitos humanos (3,1-42 veces los niveles terapéuticos).

CONTRAINDICACIONES:

La tolterodina está contraindicada en pacientes que tienen:

- Hipersensibilidad conocida a la tolterodina o a cualquier otro componente del producto

- Retención urinaria

- Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo y lactancia:

Embarazo: No se han hecho estudios en mujeres embarazadas. Por esta razón, la tolterodina se debe administrar durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: Debe evitarse el uso de tolterodina durante la lactancia porque no hay datos disponibles sobre la excreción hacia la leche materna en los seres humanos.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinarias: La capacidad de conducir vehículos y operar maquinarias puede resultar negativamente afectada. Se debe aconsejar a los pacientes que lo hagan con precaución.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos indeseables: La tolterodina puede causar efectos antimuscarínicos leves a moderados como sequedad bucal, dispepsia, y disminución de la producción de lágrimas.

Estudios clínicos: A continuación, se enumeran los eventos adversos que se considera que estan posiblemente relacionados con el fármaco tomados de estudios realizados con tolterodina:

Infecciones e infestaciones: Bronquitis.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas.

Trastornos psiquiátricos: Confusión.

Trastornos del sistema nervioso: Mareo, cefalea, somnolencia.

Trastornos oculares: Anomalías visuales (incluidas anomalías de la acomodación), ojos secos.

Trastornos del oído y el laberinto: Vértigo.

Trastornos vasculares: Rubor cutáneo.

Trastornos gastrointestinales: Sequedad bucal, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, reflujo gastroesofágico.

Trastornos de la piel y tejido celular subcutáneo: piel seca.

Trastornos renales y urinarios: Disuria, retención urinaria.

Trastornos generales y alteraciones del lugar de administración: Fatiga y dolor torácico.

Investigaciones: Aumento de peso.

Los siguientes eventos adversos fueron informados durante la vigilancia posterior al mercadeo:

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones anafilactoides.

Trastornos psiquiátricos: Desorientación, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso: Deterioro de la memoria.

Trastornos cardíacos: Taquicardia, palpitaciones.

Trastornos gastrointestinales: Diarrea.

Trastornos de la piel y el tejido celular subcutáneo: Angioedema.

Trastornos generales y alteraciones del lugar de administración: Edema periférico.

Se han reportado casos de agravamiento de síntomas de la demencia (ejemplo: confusión, desorientación, delusión) después de que se iniciara la terapia con tolterodina en pacientes que tomaban inhibidores de colinesterasa para el tratamiento de la demencia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción: Las interacciones farmacocinéticas son posibles con otros fármacos que son metabolizados o que inhiben a las enzimas del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) o CYP3A4. El tratamiento concomitante con fluoxetina no da lugar a una interacción clínicamente significativa.

El ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, aumento en grado significativo las concentraciones plasmáticas de la tolterodina cuando se administró conjuntamente a metabolizadores lentos (es decir, personas que no tienen la vía metabólica del CYP2D6). En los pacientes que reciben ketoconazol u otros inhibidores potentes del CYP3A4, la dosis diaria total recomendada es de 2 mg (véase la sección Dosis y vía de administración, uso con inhibidores potentes del CYP3A4, y la sección Precauciones generales, inhibidores del CYP3A4).

Los estudios clínicos no han mostrado interacciones con warfarina o anticonceptivos orales combinados (etinilestradiol / levonorgestrel).

Un estudio clínico realizado con fármacos marcadores de las principales isoenzimas del P450 no arrojó evidencia ninguna de que la actividad de CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 o 1A2 resultase inhibida por la tolterodina.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones especiales para el uso:

La tolterodina debe ser usada con precaución en los siguientes pacientes

- En riesgo de retención urinaria

- En riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal

- Con deterioro de la función renal (véase la sección Dosis y vía de administración, uso en pacientes con deterioro de la función renal, y la sección Farmacocinética y farmacodinamia, grupos específicos de pacientes)

- Con deterioro de la función hepática (véase la sección Dosis y vía de administración, uso en pacientes con deterioro de la función hepática y la sección Farmacocinética y farmacodinamia, grupos específicos de pacientes)

- Con miastenia gravis

En un estudio sobre el efecto de la tolterodina en tabletas de liberación inmediata sobre el intervalo QT, el efecto sobre el intervalo QT pareció ser mayor para la dosis de 8 mg/día (dos veces la dosis terapéutica) que con 4 mg/día y fue más pronunciado en los metabolizadores lentos del CYP2D6 (ML) que en los metabolizadores extensivos (ME) (véase la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

El efecto de la tolterodina 8 mg/día no fue tan pronunciado como el observado después de cuatro días de dosificación terapéutica con el controlador activo moxifloxacina. Sin embargo, los intervalos de confianza se superpusieron.

Estas observaciones deben ser tenidas en cuenta para tomar decisiones clínicas de prescripción de la tolterodina en cápsulas de liberación inmediata a pacientes:

• Que tienen prolongación congénita o adquirida del intervalo QT

• Que están comando medicamentos antiarrítmicos de Clase IA (p.ej., quinidina, procainamida) o Clase III (p. ej., amiodarona, sotalol)

Inhibidores del CYP3A4: La dosis diaria total recomendada de tolterodina es de 2 mg para los pacientes que toman medicación concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4, como los antibióticos macrólidos (p.ej., eritromicina y claritromicina) o los antimicóticos azólicos (p.ej., ketoconazol, itraconazol y miconazol) (véase la sección Dosis y vía de administración, uso con Inhibidores potentes del CYP3A4, y la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y método de administración:

Vía de administración: Oral

Adultos (incluidos los ancianos): La dosis diaria total recomendada es de 4 mg. La dosificación de tolterodina es de 2 mg dos veces al día. La dosis diaria total se puede reducir a 2 mg, con base en la tolerabilidad individual.

Uso en los niños: No se han establecido la seguridad y la eficacia en los niños.

Uso en pacientes con deterioro de la función renal: La dosis diaria total recomendada es de 2 mg (es decir, tolterodina 1 mg dos veces al día) para los pacientes que tienen deterioro de la función renal (véase la sección Precauciones generales).

Uso en pacientes con deterioro de la función hepática: La dosis diaria total recomendada es de 2 mg (es decir, tolterodina 1 mg dos veces al día) para los pacientes que tienen deterioro de la función hepática (véase la sección Precauciones generales).

Uso con inhibidores potentes del CYP3A4: La dosis diaria total recomendada es de 2 mg (tolterodina 1 mg dos veces al día) en los pacientes que reciben ketoconazol u otros potentes inhibidores del CYP3A4 de manera concomitante (véase la sección Precauciones generales, inhibidores del CYP3A4, y la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: La dosis más alta de tolterodina dada a voluntarios humanos fue de 12,8 mg en una sola toma. Los eventos adversos más graves observados fueron trastornos de la acomodación y dificultad para la micción. La sobredosis de tolterodina tiene el potencial de resultar en efectos antimuscarínicos centrales severos y debe ser tratada como corresponde.

En el evento de una sobredosis de tolterodina, se deben adoptar las medidas estándar de soporte para el manejo de la prolongación del QT (véase la sección Precauciones generales, y la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del recipiente:

Presentaciones comerciales:

Caja x 1, 2, 4 blísteres x 14 tabletas recubiertas c/u + inserto.

Muestra Médica: Caja x 1 blíster x 2 tabletas recubiertas + inserto.

Instrucciones para el uso y manejo: No relevante.

Manufacturado por:

Pfizer Italia S.R.L.,

Marino del Tronto (Ascoli Piceno), Italia.

Importado y distribuido por:

ASPEN PHARMA S.A.

Quito – Ecuador.

Basado en Documento

de Producto 756 del 11 de abril de 2008

Título del Documento del Producto:

Tartrato de Tolterodina (Liberación inmediata) Reemplaza a: 23 de febrero de 2007

Versión: Ene 2024

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales para el almacenamiento: Mantener a una temperatura no mayor a 30°C.

“Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños”