COMPOSICIÓN:

Composición y forma farmacéutica: Un gramo de crema contiene 10 mg de pimecrolimus. Para la lista completa de excipientes, véase el apartado Excipientes.
Crema para uso cutáneo. La crema es blanquecina, inodora, no mancha y se unta con facilidad.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones: Dermatitis atópica (eczema).

ELIDEL® crema 1% está indicado para el tratamiento a corto plazo (de corta duración) y a largo plazo de los signos y síntomas de la dermatitis atópica (eczema) en lactantes (de 3 a 23 meses), niños (de 2 a 11 años), adolescentes (de 12 a 17 años) y adultos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Farmacología preclínica: El pimecrolimus es un antiinflamatorio macro lactámico derivado de la ascomicina y un inhibidor selectivo de la producción y liberación de citocinas y mediadores proinflamatorios por los linfocitos T y los mastocitos.

El pimecrolimus se une con alta afinidad a la macrofilina 12 e inhibe la calcineurina, una fosfatasa dependiente del calcio. En consecuencia, inhibe la proliferación de los linfocitos T e impide la transcripción y la liberación de citocinas inflamatorias de los linfocitos T cooperadores de tipo 1 (TH1) y de tipo 2 (TH2), tales como las interleucinas 2, 4, 5 y 10, el interferón a, el factor de necrosis tumoral y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos.

El pimecrolimus y el tacrolimus tienen potencias similares en lo que se refiere a la inhibición de la respuesta a los antígenos de recuerdo por parte de clones de linfocitos T cooperadores humanos aislados de la piel de un paciente con dermatitis atópica. El pimecrolimus también previene la liberación de citocinas y mediadores proinflamatorio de los mastocitos tras la estimulación por antígeno/IgE in vitro.

El pimecrolimus no afecta al crecimiento de estirpes celulares de queratinocitos, fibroblastos ni células endoteliales y, al contrario de los corticosteroides, no altera la diferenciación, la maduración, las funciones ni la viabilidad de las células de Langerhans murinas ni de las células dendríticas humanas derivadas de los monocitos, lo cual pone de manifiesto la selectividad celular de su modo de acción.

En estudios en los que se utilizaron diversas formulaciones tópicas, tales como la crema de pimecrolimus y el ungüento de tacrolimus, la penetración del pimecrolimus fue similar, pero in vitro su penetración a través de la piel fue menor que la de los corticosteroides o el tacrolimus, lo cual indica que la exposición sistémica tras la aplicación tópica es menor con el pimecrolimus que con el tacrolimus o los corticosteroides.

El pimecrolimus presenta gran actividad antiinflamatoria en los modelos animales de inflamación de la piel tras su administración tópica o sistémica, y es tan eficaz como los corticosteroides de gran potencia (el 17-propionato de clobetasol y a fluticasona) tras su aplicación tópica en el modelo porcino de dermatitis alérgica de contacto. El pimecrolimus tópico también inhibe la respuesta inflamatoria a los irritantes, como demuestran los modelos murinos de dermatitis irritativa de contacto.

Asi mismo, el pimecrolimus tópico y oral reduce eficazmente la inflamación y el prurito de la piel y normaliza las alteraciones histopatológicas en la rata lampiña hipomagnesémica, modelo que reproduce los aspectos agudos de la dermatitis atópica. El pimecrolimus oral es cuatro veces superior a la ciclosporina A y más de dos veces superior al tacrolimus para inhibir la inflamación de la piel en la dermatitis alérgica de contacto de la rata.

A diferencia del 17-propionato de clobetasol, el pimecrolimus tópico no causa atrofia cutánea en el cerdo. Además, a diferencia del 17-propionato de clobetasol y de la fluticasona, el pimecrolimus no causa palidez ni cambios de textura en la piel porcina. El pimecrolimus tópico no afecta a las células de Langerhans epidérmicas del ratón. En cambio, el tratamiento con los corticosteroides tópicos habituales, entre ellos la hidrocortisona, reduce las células de Langerhans entre un 96% y un 100%. Un análisis reciente de las biopsias cutáneas de pacientes con dermatitis atópica ha confirmado que el tratamiento durante 3 semanas con el corticoide betametasona al 0,1%, pero no con ELIDEL® crema 1%, produce una disminución de las células de Langerhans, mientras que ambos fármacos reducen de forma significativa los linfocitos T. Por ello, estos resultados, así como los de los estudios in vitro, indican que es poco probable que el pimecrolimus aplicado por vía tópica altere la función de las células de Langerhans/células dendríticas en la diferenciación de los linfocitos T vírgenes en linfocitos T efectores, que es fundamental para el sistema inmunitario en desarrollo y para el mantenimiento de la inmunocompetencia específica.

Contrariamente a su eficacia en los modelos de inflamación de la piel, la capacidad del pimecrolimus para afectar las respuestas inmunitarias sistémicas es menor que la del tacrolimus o la de la ciclosporina A, como demuestran los modelos de inmunosupresión sistémica y los que se basan en comparaciones de dosis. Tras su administración subcutánea a ratas, el pimecrolimus es 48 veces menos potente que el tacrolimus para inhibir la formación de anticuerpos. En la rata, las inyecciones subcutáneas de ciclosporina A y tacrolimus suprimen la reacción localizada del injerto contra el huésped con una potencia 8 veces y 66 veces mayor que el pimecrolimus, respectivamente. En el ratón, el tratamiento oral con pimecrolimus no altera la respuesta inmunitaria primaria y no reduce el peso ni la celularidad de los ganglios linfáticos en la dermatitis alérgica de contacto, a diferencia de lo que ocurre con la ciclosporina A y el tacrolimus.

Estos datos revelan que el pimecrolimus/ELIDEL® tópico posee una actividad antiinflamatoria cutánea intensa y selectiva, y que su absorción percutánea es mínima. Este medicamento difiere de los corticosteroides por su acción selectiva sobre los linfocitos T y los mastocitos, por la ausencia de afectación de las células de Langerhans/células dendríticas y de inducción de atrofia cutánea y también por su menor penetración a través de la piel. Con respecto al tacrolimus, difiere por su menor penetración a través de la piel y por su menor potencial para alterar las respuestas inmunitarias sistémicas.

En estudios sobre la seguridad farmacológica en animales, las dosis orales únicas de pimecrolimus no ejercieron efecto alguno sobre las funciones pulmonares y cardiovasculares basales. Las variables endocrinas (por ejemplo, hormona de crecimiento, prolactina, hormona luteinizante, testosterona, corticosterona) y del sistema nervioso central tampoco se vieron afectadas. Teniendo en cuenta su mecanismo de acción, es decir, la inhibición selectiva de la producción y liberación de citocinas y mediadores proinflamatorios de los linfocitos T y los mastocitos, no cabe esperar que el pimecrolimus afecte el eje hipotalámico-hipofisario suprarrenal.

Datos clínicos:

Tratamiento pediátrico a corto plazo (de corta duración).

Niños y adolescentes: Se efectuaron dos ensayos controlados con excipiente, de 6 semanas de duración, en los que participaron 403 pacientes de 2 a 17 años. Se trataron a estos pacientes con ELIDEL® crema 1% dos veces al día. En el análisis se agruparon los datos de ambos estudios.

Lactantes: Se llevo a cabo un estudio similar, de 6 semanas, en 186 pacientes de 3 a 23 meses de edad.

Los resultados relativos a la eficacia en el momento de la conclusión de estos tres estudios de 6 semanas de duración fueron los siguientes:

* Valoración global del investigador.

° Índice de intensidad y superficie del eczema (EASI): variación porcentual media de los signos clínicos (eritema, infiltración, excoriación, liquenización) y superficie corporal afectada.

1 Valor de p determinado mediante la prueba de CMH (Cochran-Mantel-Haenszel), estratificada por centro.

2 La mejoría se definió como una VGI mejor que la inicial.

3 Valor de p determinado mediante ANCOVA del EASI a los 43 días (conclusión), tomando el centro y el tratamiento como factores y el EASI basal (día 1) como covariable.

Durante la primera semana de tratamiento se observó una mejoría significativa del prurito en el 44% de los niños y adolescentes y en el 70% de los lactantes.

Tratamiento pediátrico a largo plazo: En dos estudios con doble enmascaramiento sobre el tratamiento a largo plazo de la dermatitis atópica se evaluó la utilización de ELIDEL® crema 1% como terapia de base de primera línea en 713 niños y adolescentes (de 2 a 17 años) y 251 lactantes (de 3 a 23 meses).

Un grupo recibió ELIDEL® crema 1%, además de emolientes, ante los primeros signos de prurito y eritema, con el fin de evitar su progresión hacia el brote de dermatitis atópica. Solo se inició un tratamiento con un corticosteroide tópico de mediana potencia cuando no se pudo controlar el brote con ELIDEL® crema 1%.

El grupo de control recibió un tratamiento convencional contra los brotes, consistente en corticosteroides tópicos de mediana potencia más emolientes. Para mantener el enmascaramiento de los estudios se utilizó el excipiente de ELIDEL®, en vez de ELIDEL® crema 1%.

Ambos estudios mostraron una reducción de la incidencia de brotes (valor de p < 0,001) en favor del tratamiento de primera línea con ELIDEL® crema 1%, el cual presentó mayor eficacia con respecto a todas las variables secundarias (índice de intensidad y superficie del eczema, valoración global del investigador y valoración del paciente); el tratamiento con ELIDEL® crema 1% permitió controlar el prurito en una semana. El número de pacientes que se mantuvieron sin brotes durante 6 meses (niños: el 61% en el grupo tratado con ELIDEL® y el 34% en el grupo de control; lactantes: el 70% y el 33%, respectivamente) y durante 12 meses (niños: el 51% en el grupo tratado con ELIDEL® y el 28% en el grupo de control) fue significativamente mayor entre los tratados con ELIDEL® crema 1%. También fue significativamente mayor el número de pacientes entre los tratados con ELIDEL® crema 1% que no utilizaron corticosteroides durante los primeros 6 meses (niños: el 65% en el grupo tratado con ELIDEL® crema 1% y el 37% en el grupo de control; lactantes: el 70% en el grupo tratado con ELIDEL® crema 1% y el 39% en el grupo de control, respectivamente) o los 12 meses (niños: el 57% en el grupo tratado con ELIDEL® crema 1% y el 32% en el grupo de control). La eficacia de ELIDEL® crema 1% para prevenir la aparición de brotes graves de la enfermedad se mantuvo a lo largo del tiempo.

Estudios especiales: Los estudios de tolerabilidad demostraron que ELIDEL® crema 1% carece de potenciales irritante, sensibilizante de contacto, fototóxico y foto sensibilizante.

Se estudió el potencial atrofogénico de ELIDEL® crema 1% en el ser humano, comparándolo con el de dos esteroides tópicos de mediana y gran potencia (crema de 17-valerato de betametasona al 0,1% y crema de acetonido de triamcinolona al 0,1%) y el excipiente en 16 voluntarios sanos tratados durante 4 semanas.

Ambos corticosteroides tópicos provocaron una reducción significativa del espesor de la piel, determinada por ecografía, a diferencia de ELIDEL® crema 1% y del excipiente, que no redujeron el espesor de la piel.

Farmacocinética:

Datos en animales: El pimecrolimus es lipófilo. Cuando se aplica por vía tópica, su penetración a través de la piel es muy reducida. En el cerdo Minipig®, la cantidad total de material relacionado con el fármaco absorbido sistémicamente tras una aplicación única de ELIDEL® crema 1% durante 22 horas con semi oclusión fue del 1% de la dosis como máximo; la biodisponibilidad estimada del pimecrolimus inalterado fue del 0,03%. La cantidad de material radiactivo relacionado con el fármaco presente en la piel de la zona de aplicación permaneció esencialmente constante durante los 10 días posteriores a una aplicación durante 22 horas; a los 5 días de la administración, este material consistía casi exclusivamente en pimecrolimus inalterado. La mayor parte de la dosis tópica absorbida se metabolizó por completo y se excreto lentamente por vía biliar en las heces.

Datos en el ser humano:

Absorción en adultos: La exposición sistémica al pimecrolimus se investigó en 12 pacientes adultos tratados con ELIDEL® crema 1% dos veces al día durante 3 semanas. Los pacientes presentaban lesiones de dermatitis atópica (eczema) que afectaban entre el 15% y el 59% de la superficie corporal. En el 77,5% de las muestras las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus fueron inferiores al límite de cuantificación del ensayo (0,5 ng/mL) y en el 99,8% de todas las muestras fueron inferiores a 1 ng/mL. La mayor concentración sanguínea de pimecrolimus, registrada en un paciente, fue de 1,4 ng/mL.

En 40 pacientes adultos tratados con ELIDEL® durante periodos de hasta 1 año, que al principio presentaban una afectación de la superficie corporal de entre un 14% y un 62%, el 98% de las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus fueron constantemente bajas, y en su mayoría inferiores al límite de cuantificación. Tan solo en 2 pacientes se registró una concentración sanguínea máxima de 0,8 ng/mL a la sexta semana de tratamiento. La concentración sanguínea no aumentó durante los 12 meses de tratamiento en ningún paciente. En 13 pacientes adultos con dermatitis en las manos tratados con ELIDEL® dos veces al día durante 3 semanas (se trataron el dorso y la palma de las manos con oclusión nocturna), la concentración sanguínea máxima de pimecrolimus fue de 0,91 ng/mL.

Debido a la elevada proporción de concentraciones sanguíneas de pimecrolimus que eran inferiores al límite de cuantificación tras la aplicación tópica, el área bajo la curva (AUC) solo pudo calcularse en unos pocos pacientes. En 8 pacientes adultos con dermatitis atópica en los que pudieron medirse por lo menos tres concentraciones sanguíneas por día de visita, los valores de la AUC (entre 0 y 12 h) variaron entre 2,5 y 11,4 (ng x h)/mL.

Absorción en niños: Se investigó la exposición sistémica al pimecrolimus en 58 pacientes pediátricos de entre 3 meses y 14 años de edad, cuyas lesiones de dermatitis atópica (eczema) afectaban entre el 10% y el 92% de la superficie corporal. Estos niños fueron tratados con ELIDEL® crema 1% dos veces al día durante 3 semanas, y a cinco de ellos se los trató durante un máximo de 1 año, según se fue juzgando necesario.

Las concentraciones sanguíneas registradas en estos pacientes pediátricos fueron invariablemente bajas, con independencia de la extensión de las lesiones tratadas y de la duración del tratamiento.

Dichas concentraciones fueron similares a las obtenidas en los pacientes adultos que recibieron el mismo régimen posológico. En el 60% de las muestras, las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus fueron inferiores al límite de cuantificación (0,5 ng/mL) y en el 97% de todas las muestras fueron inferior a 2 ng/mL. Las concentraciones sanguíneas más elevadas, registradas en 2 pacientes pediátricos, de 8 meses y de 14 años de edad, fueron de 2,0 ng/mL.

En los pacientes más pequeños (de entre 3 meses y 23 meses de edad), la concentración sanguínea más elevada, obtenida en un paciente, fue de 2,6 ng/mL. En los 5 niños tratados durante 1 año, las concentraciones sanguíneas fueron constantemente bajas, y la mayor concentración sanguínea registrada fue de 1,94 ng/mL (1 paciente). La concentración sanguínea no aumentó en ninguno de estos cinco pacientes durante los 12 meses de tratamiento. En 8 pacientes de entre 2 años y 14 años de edad, en quienes pudieron medirse por lo menos tres concentraciones sanguíneas por día de visita, la AUC (entre 0 y 12 h) osciló entre 5,4 (ng x h)/mL y 18,8 (ng x h)/mL. El intervalo de las AUC en los pacientes con menos del 40% de la superficie corporal afectada inicialmente fue similar al de los pacientes con un 40% o más de la superficie corporal afectada.

Comparación con los datos farmacocinéticos tras la administración oral: En pacientes con psoriasis tratados por vía oral con dosis de pimecrolimus que oscilaron entre 5 mg una vez al día y 30 mg dos veces al día durante 4 semanas, el fármaco fue bien tolerado en todas las dosis, incluida la más elevada. No se notificaron acontecimientos adversos importantes y no se apreciaron cambios significativos en la exploración física, las constantes vitales ni las variables de seguridad de laboratorio (incluidas las renales). La dosis más elevada se asoció a una AUC (entre 0 y 12 h) de 294,9 (ng x h)/mL. Esta exposición es aproximadamente unas 26 y 16 veces mayor, respectivamente, que la mayor exposición sistémica observada en los adultos y niños con dermatitis atópica (eczema) tratados por vía tópica con ELIDEL® dos veces al día durante 3 semanas: AUC (entre 0 y 12 h) de 11,4 (ng x h)/mL y 18,8 (ng x h)/mL, respectivamente.

Distribución: En consonancia con la dermo selectividad del pimecrolimus, sus concentraciones sanguíneas son muy bajas tras la aplicación tópica. Por consiguiente, no pudo determinarse el metabolismo del fármaco tras su aplicación tópica.

Los estudios in vitro sobre la unión a las proteínas plasmáticas han revelado que el 99,6% del pimecrolimus presente en el plasma está unido a proteínas, en su mayor parte a diferentes lipoproteínas plasmáticas.

Metabolismo: Después de una administración oral única de pimecrolimus radio marcado a individuos sanos, el pimecrolimus inalterado fue el principal componente sanguíneo de todos los relacionados con el fármaco, entre ellos numerosos metabolitos secundarios de polaridad moderada, que parecían ser productos de O-desmetilaciones y oxigenaciones.

No se observó que el fármaco fuera metabolizado en la piel humana in vitro.

Eliminación: La radiactividad relacionada con el fármaco se eliminó principalmente por vía fecal (el 78,4%) y en la orina solo se recuperó una pequeña fracción (el 2,5%). La recuperación total de radiactividad fue del 80,9% por término medio. No se detectó en la orina la sustancia original, y el pimecrolimus inalterado representó menos del 1% de la radiactividad presente en las heces.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad conocida al pimecrolimus o a cualquiera de los excipientes (véase el apartado Excipientes).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo y lactancia:

Embarazo: No hay datos suficientes sobre el uso de ELIDEL® crema 1% en mujeres embarazadas. Los estudios sobre la aplicación dérmica realizados en animales no han revelado efectos nocivos directos ni indirectos en la gestación, el desarrollo embrionario y fetal, el parto ni el desarrollo posnatal (véase el apartado Datos sobre toxicidad preclínica).

La prescripción de ELIDEL® crema 1% a embarazadas debe hacerse con cautela. No obstante, teniendo en cuenta la mínima absorción del pimecrolimus tras la aplicación tópica de ELIDEL® crema 1% (véase el apartado Farmacocinética), se considera que el posible riesgo para el ser humano es reducido.

Lactancia: No se han realizado estudios en animales sobre la excreción del fármaco en la leche tras su aplicación tópica. No se sabe si el pimecrolimus se excreta en la leche tras su aplicación tópica. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana, la administración de ELIDEL® crema 1% a mujeres en periodo de lactancia debe hacerse con cautela. No obstante, teniendo en cuenta la mínima absorción del pimecrolimus tras la aplicación tópica de ELIDEL® crema 1% (véase el apartado Farmacocinética), se considera que el posible riesgo para el ser humano es reducido. Las mujeres en periodo de lactancia no deben aplicarse ELIDEL® crema 1% sobre los senos.

Fertilidad: No hay datos clínicos sobre los efectos del pimecrolimus en la fertilidad masculina ni femenina (véase el apartado Datos sobre toxicidad preclínica).

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: ELIDEL® crema 1% no tiene efectos conocidos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas.

REACCIONES ADVERSAS:

El perfil toxicológico de ELIDEL® crema 1% ha sido investigado en más de 2000 pacientes, entre los cuales había lactantes (mayores de 3 meses), niños, adolescentes y adultos, que participaron en los estudios de fases II y III. Más de 1500 de esos pacientes recibieron ELIDEL® crema 1% crema 1%, mientras que más de 500 recibieron tratamientos de control, es decir, el excipiente de ELIDEL® o bien corticosteroides tópicos.

Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron las reacciones en la zona de aplicación, que se notificaron en aproximadamente un 19% de los pacientes tratados con ELIDEL® crema 1% y un 16% de los incluidos en el grupo de control. Estas reacciones ocurrieron generalmente al principio del tratamiento, tuvieron una intensidad entre leve y moderada y fueron de corta duración.

Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 1 están ordenadas por frecuencia decreciente, de acuerdo con la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); infrecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000), incluidas las comunicaciones aisladas.

Tabla 1

Las siguientes reacciones adversas se han comunicado con el uso de ELIDEL® crema 1% tras la comercialización del producto. Su frecuencia se ha estimado a partir de los porcentajes de comunicación. Dado que estas reacciones se notifican de forma voluntaria a partir de una población de tamaño indeterminado, las frecuencias son solo estimativas.

En la mayoría de los casos apareció rubor, exantema, quemazón, prurito o tumefacción poco después de la ingestión de alcohol.

En pacientes tratados con crema de pimecrolimus se han descrito casos raros de neoplasia maligna, tales como linfomas cutáneos y de otros tipos o cánceres cutáneos, si bien no se ha establecido una relación causal (véase el apartado Advertencias y precauciones especiales de uso).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones: No se han investigado de forma sistemática las posibles interacciones de ELIDEL® crema 1% con otros fármacos teniendo en cuenta que su absorción es mínima, es poco probable que se produzcan interacciones entre ELIDEL® crema 1% y los fármacos administrados por vía sistémica (véase el apartado Farmacocinética).

Un estudio en el que participaron 79 lactantes tratados durante periodos de hasta 2 años reveló que el tratamiento con ELIDEL® crema 1% no altera la inmunoprotección de las vacunaciones infantiles. No se ha estudiado la aplicación de ELIDEL® crema 1% en zonas con reacciones locales a la administración de vacunas, por lo que se desaconseja dicha aplicación mientras duren tales reacciones.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones especiales de uso: No se ha establecido la seguridad a largo plazo de ELIDEL® crema 1%.

En pacientes tratados por vía tópica con inhibidores de la calcineurina, entre ellos ELIDEL® crema 1%, se han descrito casos raros de neoplasia maligna (por ejemplo, canceres de piel y linfomas), aunque no se ha establecido una relación causal (véase el apartado reacciones adversas).

Como no se conocen los efectos a largo plazo sobre la respuesta inmunitaria cutánea ni la incidencia de neoplasias malignas cutáneas, ELIDEL® crema 1% no debe aplicarse sobre lesiones cutáneas potencialmente malignas o premalignas.

No debe aplicarse ELIDEL® crema 1% en zonas afectadas por infecciones cutáneas víricas agudas. En presencia de infecciones dérmicas por bacterias u hongos debe instaurarse un tratamiento antimicrobiano apropiado. Si la infección no sana, la administración de ELIDEL® crema 1% debe interrumpirse hasta que la infección este adecuadamente controlada.

No se ha establecido la seguridad de ELIDEL® crema 1% en pacientes con síndrome de Netherton y eritrodermia generalizada. No se recomienda el uso de ELIDEL® crema 1% en pacientes con síndrome de Netherton o piel muy inflamada o dañada (por ejemplo, con eritrodermia), debido al riesgo de que la absorción aumente en tales situaciones.

No se ha investigado la seguridad y la eficacia de ELIDEL® crema 1% en pacientes inmunodeprimidos. Por ello, no se recomienda su uso en dichos pacientes.

En los ensayos clínicos se han registrado 14 casos de linfadenopatía en 1544 pacientes (el 0,9%) tratados con ELIDEL® crema 1%. Estos casos de linfadenopatía estaban generalmente relacionados con infecciones y se resolvieron con tratamiento antibiótico apropiado; la mayor parte de los 14 casos mencionados tenían una etiología clara o se sabe que se resolvieron. En los pacientes tratados con ELIDEL® crema 1% que presenta una linfadenopatía es preciso investigar la causa de esta. En ausencia de una etiología clara de la adenopatía o en presencia de mononucleosis infecciosa aguda hay que suspender el tratamiento con ELIDEL® crema 1%.

Los casos de linfadenopatía deben ser vigilados para comprobar que se resuelven. Por prudencia, los pacientes deben reducir al mínimo o evitar por completo la exposición a la luz solar natural o artificial mientras dure el tratamiento. No se conocen los posibles efectos de ELIDEL® crema 1% en la respuesta cutánea a las lesiones inducidas por la radiación ultravioleta (véase el apartado datos sobre toxicidad preclínica).

El uso de ELIDEL® crema 1% puede causar reacciones leves y pasajeras en la zona de aplicación, tales como sensación de calor o quemazón. Si la reacción es intensa en la zona cutánea de aplicación, el paciente debe acudir al médico.

Es preciso evitar el contacto de ELIDEL® crema 1% con los ojos y las mucosas.

En el caso de que dicho contacto tenga lugar por accidente, la crema deberá eliminarse por completo enjuagando la zona con agua abundante.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y administración: Aplique dos veces al día una capa delgada de ELIDEL® crema 1% sobre la piel afectada y frote suavemente hasta que se absorba por completo.

ELIDEL® crema 1% puede utilizarse sobre cualquier zona de la piel, incluso en la cabeza, cara, cuello y zonas intertriginosas.

En el tratamiento a largo plazo de la dermatitis atópica (eczema), la aplicación de ELIDEL® crema 1 % debe comenzar en cuanto aparezcan los primeros signos y síntomas, y ello con el fin de prevenir los brotes de la enfermedad. ELIDEL® crema 1% debe usarse dos veces al día, hasta que desaparezcan los signos y síntomas. Si estos persisten más de 6 semanas, el paciente debe ser examinado nuevamente para confirmar el diagnóstico de dermatitis atópica.

En el caso de que se haya interrumpido el tratamiento, se reanudará éste en cuanto reaparezcan los signos y síntomas, y ello con el fin de prevenir los brotes de la enfermedad.

Se pueden aplicar emolientes inmediatamente después de ELIDEL® crema 1%. No obstante, tras el baño o la ducha, los emolientes deben aplicarse antes de utilizar ELIDEL® crema 1%. Debido al bajo grado de absorción sistémica, no hay restricciones con respecto a la dosis diaria total aplicada, a la extensión de la superficie corporal tratada ni a la duración del tratamiento.

Uso en pacientes pediátricos: La posología recomendada para los lactantes (de 3 a 23 meses), los niños (de 2 a 11 años) y los adolescentes (de 12 a 17 años) es la misma que para los adultos.

No se ha estudiado su utilización en lactantes de menos de 3 meses.

Uso en ancianos: La dermatitis atópica (eczema) es rara en pacientes de una edad por encima de los 65 años. En los estudios clínicos con ELIDEL® crema 1% no se incluyó un número de pacientes de esas edades que fuera suficiente para determinar si responden de forma distinta a los pacientes más jóvenes.

Instrucciones de uso y manipulación:

Nota: ELIDEL® debe conservarse fuera del alcance y vista de los niños

Utilice siempre ELIDEL® crema 1% exactamente como le haya indicado el médico o el farmacéutico. Si tiene alguna duda, consúltela con el médico o el farmacéutico.

Puede usar ELIDEL® crema 1% en cualquier zona de la piel incluida la cabeza, el rostro, el cuello y los pliegues de la piel.

Use ELIDEL® crema 1% únicamente en zonas de la piel afectadas por el eczema.

En caso de que los síntomas del eczema reaparezcan tras el tratamiento con ELIDEL® crema 1%, siga las instrucciones del médico.

Aplique la crema del modo siguiente:

• Lávese y séquese las manos.

• Abra el tubo (la primera vez que lo use deberá romper el sello con la punta incorporada en el tapón)

• Presione el tubo y vierta un poco de crema en un dedo.

• Aplique una fina capa de ELIDEL® crema 1% de modo que cubra completamente la piel afectada.

• Frote suavemente y por completo

• Vuelva a tapar el tubo.

La crema debe aplicarse dos veces al día, por ejemplo, una vez por la mañana y otra por la noche. Se pueden aplicar agentes hidratantes (emolientes) inmediatamente después de ELIDEL® crema 1%. Si no observa signos de mejoría al cabo de 6 semanas de tratamiento, consulte con el médico. A veces otras enfermedades de la piel pueden parecerse al eczema.

Cualquier producto no utilizado o material desechable deben eliminarse en acuerdo con los requisitos locales.

Una vez abierto el tubo, utilice su contenido en un plazo de 1 año.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Sobredosis:

No ha habido casos de sobredosis con ELIDEL® crema 1%.

DATOS PRECLÍNICOS:

Datos sobre toxicidad preclínica:

Estudios toxicológicos tras la aplicación dérmica:

Se realizaron varios estudios toxicológicos preclínicos de toxicidad en distintas especies de animales con formulaciones de pimecrolimus en crema. No hubo indicios de irritación, de (foto) sensibilización de toxicidad local o sistémica.

En un estudio de dos años de duración sobre carcinogenia tras la aplicación dérmica de ELIDEL® crema 1% a ratas no se observaron efectos cancerígenos sistémicos ni cutáneos con la mayor dosis posible, de 10 mg/kg/día (110 mg/m2/día), que corresponde a una AUC (entre 0 y 24 h) media de 125 (ng x h)/mL (equivalente a 3,3 veces la exposición máxima observada en los niños participantes en los ensayos clínicos). En un estudio sobre carcinogenia tras la aplicación dérmica de pimecrolimus en solución etanolica a ratones no se observó un aumento de la incidencia de neoplasias cutáneas ni de otros órganos con la dosis más elevada, de 4 mg/kg/día (12 mg/m2/día), que corresponde a una AUC (entre 0 y 24 h) media de 1040 (ng x h)/mL (equivalente a unas 27 veces la exposición máxima observada en los pacientes pediátricos participantes en los ensayos clínicos).

En un estudio sobre foto carcinogenia tras la aplicación dérmica de ELIDEL® crema 1% a ratones lampiños no se apreciaron efectos foto cancerígenos, en comparación con los animales tratados con excipiente, con la dosis más elevada, de 10 mg/kg/día (30 mg/m2/día), que corresponde a una AUC (entre 0 y 24 h) media de 2100 (ng x h)/mL (equivalente a 55 veces la exposición máxima observada en los pacientes pediátricos participantes en los ensayos clínicos). En los estudios sobre la reproducción tras la administración dérmica no se observó toxicidad materna ni fetal con la mayor dosis posible probada, de 10 mg/kg/día (110 mg/m2/día) en ratas y de 10 mg/kg/día (36 mg/m2/día) en conejos. La AUC (entre 0 y 24 h) media correspondiente fue de 24,8 (ng x h)/mL en los conejos. La AUC no pudo calcularse en las ratas.

Estudios toxicológicos tras la administración oral: En animales sometidos a exposiciones bastante superiores a la exposición humana máxima se observaron algunas reacciones adversas no detectadas en los ensayos clínicos y que, por consiguiente, tienen escasa relevancia con respecto al uso clínico.

Así, los estudios de reproducción en ratas que recibieron dosis orales de hasta 45 mg/kg/día (490 mg/m2/día), correspondientes a una AUC (entre 0 y 24 h) extrapolada media de 1448 (ng x h)/mL (equivalente a por lo menos 63 veces la exposición máxima observada en los pacientes adultos), revelaron una ligera toxicidad materna, trastornos del ciclo menstrual, pérdidas postimplantación y reducción del tamaño de la camada.

Un estudio sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario y fetal tras la administración oral a ratas reveló trastornos del ciclo menstrual, pérdidas postimplantación y reducción del tamaño de la camada con la dosis de 45 mg/kg/día, 38 veces superior a la dosis máxima recomendada en el ser humano según las comparaciones de las AUC.

No se observaron efectos en la fertilidad de las ratas con la dosis de 10 mg/kg/día (12 veces superior a la dosis máxima recomendada en el ser humano según las comparaciones de las AUC). Tampoco se observó efecto alguno sobre la fertilidad de los ratones con la dosis de 45 mg/kg/día (23 veces superior a la dosis máxima recomendada en el ser humano según las comparaciones de las AUC), que fue la dosis máxima probada en este estudio.

Un segundo estudio sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario y fetal tras la administración oral a ratones reveló una disminución del peso de los testículos y los epidídimos, una reducción de los recuentos de espermatozoides en los testículos y una disminución de la movilidad de los espermatozoides en los machos, así como trastornos del ciclo menstrual y una disminución de los cuerpos lúteos, de las implantaciones y de los fetos viables en las hembras, con la dosis de 45 mg/kg/día (123 veces superior a la dosis máxima recomendada en el ser humano en los machos y 192 veces en las hembras según las comparaciones de las AUC).

No se observaron efectos en la fertilidad de las ratas con la dosis de 10 mg/kg/día (5 veces superior a la dosis máxima recomendada en el ser humano según las comparaciones de las AUC). No se observaron efectos en la fertilidad de los ratones con la dosis de 2 mg/kg/día (0,7 veces superior a la dosis máxima recomendada en el ser humano según las comparaciones de las AUC).

En un estudio sobre la reproducción tras la administración oral a conejos se observó toxicidad materna, pero no embriotoxicidad ni teratogenia, con la dosis más elevada, de 20 mg/kg/día (72 mg/m2/día), que corresponde a una AUC (entre 0 y 24 h) extrapolada media de 147 (ng x h)/mL (equivalente a por lo menos 6 veces la exposición máxima observada en los pacientes adultos).

En un estudio sobre la carcinogenia tras la administración oral a ratones, la incidencia de linfomas asociados a signos de inmunodepresión fue un 13% mayor con 45 mg/kg/día (135 mg/m2/día), que corresponde a una AUC (entre 0 y 24 h) media de 9821 (ng x h)/mL (equivalente a por lo menos 258 veces la exposición máxima observada en los pacientes pediátricos participantes en los ensayos clínicos), que en los animales de control. Una dosis de 15 mg/kg/día (45 mg/m2/día), que corresponde a una AUC (entre 0 y 24 h) media de 5059 (ng x h)/mL (equivalente a unas 133 veces la exposición máxima observada en los pacientes pediátricos participantes en los ensayos clínicos), no produjo linfomas ni afecto de forma manifiesta al sistema inmunitario.

Un estudio sobre la carcinogenia tras la administración oral a ratas no evidenció potencial cancerígeno con dosis de hasta 10 mg/kg/día (110 mg/m2/día), que sobrepasó la dosis máxima tolerada y supuso una AUC (entre 0 y 24 h) media de 1550 (ng x h)/mL (equivalente a 41 veces la exposición máxima observada en los pacientes pediátricos participantes en los ensayos clínicos).

En un estudio de 39 semanas de duración sobre la toxicidad tras la administración oral a monos se observaron trastornos linfo proliferativos vinculados al inmunodepresor y asociados con linfo criptovirus, así como otras infecciones oportunistas, todas ellas relacionadas con la dosis, a partir de 15 mg/kg/día, que corresponde a una AUC (entre 0 y 24 h) media de 1193 (ng x h)/mL (equivalente a unas 31 veces la exposición máxima observada en los pacientes pediátricos participantes en los ensayos clínicos). Con la dosis de 45 mg/kg/día, que corresponde a una AUC (entre 0 y 24 h) media de 3945 (ng x h)/mL (equivalente a unas 104 veces la exposición máxima observada en los pacientes pediátricos participantes en los ensayos clínicos), los trastornos linfoproliferativos vinculados al inmunodepresor se acompañaron de muerte o estado próximo a la muerte, reducción del consumo de alimentos y del peso, y cambios patológicos secundarios a la inmunodepresión relacionada con el fármaco. Después de suspender la administración del medicamento se observó una recuperación o, al menos, una reversión parcial de los efectos.

Una serie de pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo, entre ellas las pruebas de Ames, de mutación génica en células de linfoma de ratón L5178Y, de aberraciones cromosómicas en células V79 de hámster chino y de micro núcleos en ratones, no evidenciaron que el fármaco tuviera potencial mutagénico ni clastogénico.

Excipientes: Triglicéridos, alcohol oleílico, propilenglicol, alcohol estearílico, alcohol cetílico, mono glicéridos y di glicéridos, cetoestearil sulfato de sodio, alcohol bencílico, ácido cítrico, hidróxido de sodio y agua purificada.

Las formulaciones farmacéuticas pueden variar entre los países.

Incompatibilidades: En ausencia de estudios de compatibilidad, esta especialidad farmacéutica no debe mezclarse con otros productos farmacéuticos de uso tópico. Se pueden aplicar emolientes junto con ELIDEL® crema 1% (véase el apartado Posología y forma de administración).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Conservación: Véase el envase exterior.

ELIDEL® no debe usarse después de la fecha de caducidad <<EXP>> indicada en el envase.

Fabricante: Véase el envase exterior.

Prospecto internacional

Información publicada en: Noviembre 2011

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Fabricado por:

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Importado y Distribuido por:

ASPENPHARMA S.A.

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Versión: Jul-2024