COMPOSICIÓN:

Descripción y composición:
Tableta de 25 mg:
Cada TABLETA contiene:
Clozapina 25 mg

Tableta de 100 mg:
Cada TABLETA contiene:
Clozapina 100 mg
Las tabletas ranuradas pueden dividirse en mitades iguales.
Sustancia activa: Clozapina
Ciertas potencias de dosificación pueden no estar disponibles en todos los países.
Fracción activa : Clozapina
Excipientes:
LEPONEX® tabletas: Estearato de magnesio; sílice, coloidal anhidro; povidona; talco; almidón de maíz; monohidrato de lactosa.
Las formulaciones farmacéuticas pueden variar entre los países.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones/usos potenciales:

Esquizofrenia resistente al tratamiento: LEPONEX® está indicado únicamente en el tratamiento de pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento que no responden o son intolerantes a los antipsicóticos clásicos de acuerdo con las siguientes definiciones:

Los criterios de no respuesta se cumplen si los intentos de tratamiento previos con antipsicóticos convencionales, dados a una dosis adecuada por un período de tiempo suficiente, no han resultado en mejoría clínica adecuada.

La intolerabilidad aplica cuando ocurren efectos adversos neurológicos severos y no tratables (síntomas extrapiramidales o discinesia tardía) y hacen imposible la terapia antipsicótica efectiva con los agentes antipsicóticos estándar.

Reducción (a largo plazo) del comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo: LEPONEX® está indicado para la reducción a largo plazo del riesgo de comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo juzgados de estar en riesgo en base en su historial clínico y el cuadro clínico actual.

Psicosis en el curso de la enfermedad de Parkinson: LEPONEX® está indicado para psicosis en el curso de la enfermedad de Parkinson después de la falla del tratamiento estándar.

La falla del tratamiento estándar se define como la ausencia de control de los síntomas psicóticos y/o la ocurrencia de exacerbación funcionalmente inaceptable de los síntomas motrices, después de que las siguientes medidas se hayan tomado:

a. Descontinuación de la medicación anticolinérgica, incluyendo antidepresivos tricíclicos;

b. Intento de reducir la dosis de medicamentos anti parkinsonianos dopaminérgicos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción/farmacodinámicas: LEPONEX®, un derivativo tricíclico de debenzodiazepina, es un agente antipsicótico que difiere de los agentes antipsicóticos convencionales en términos de su farmacología y su efecto clínico.

En experimentos farmacológicos, clozapina no induce catalepsia o inhibe el comportamiento estereotipado inducido por apomorfina o anfetamina. Tiene actividad solamente débil de bloqueo del receptor de dopamina en los receptores D1, D2, D3 y D5, pero muestra alta potencia para el receptor D4 así como efectos potentes anti alfaadrenérgicos, anticolinérgicos, antihistamínicos y de inhibición de la reacción de excitación. Posee también propiedades antiserotoninérgicas.

Eficacia clínica: Clínicamente, LEPONEX® produce sedación rápida y marcada y ejerce un efecto antipsicótico potente, particularmente en pacientes resistentes al tratamiento con otros medicamentos. En tales casos, suministra una mejoría en los síntomas tanto positivos (productivos) y negativos de la esquizofrenia. Se observó una mejoría clínicamente significativa en aproximadamente un tercio de los pacientes dentro de las primeras seis semanas de tratamiento y en aprox. 60% de los pacientes en los que el tratamiento continuó hasta por 12 meses. Adicionalmente, se ha descrito mejoría en algunas formas de disfunción perceptual.

En un estudio de dos años comparando directamente LEPONEX® con otro agente antipsicótico atípico, se demostró que LEPONEX® redujo significativamente el riesgo de comportamiento suicida en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo.

No ha habido estudios sobre el efecto agudo del tratamiento a corto plazo en la suicidalidad o en el efecto antisuicidio en pacientes con otros trastornos psiquiátricos; por lo tanto, no se aconseja el uso de LEPONEX® en estas indicaciones. LEPONEX® no debe ser utilizado en pacientes que padecen depresión con síntomas psicóticos.

En el estudio, 980 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento ya sea con LEPONEX® o con el control activo; 62% de los pacientes sufrían de esquizofrenia, 38% de trastorno esquizoafectivo. Por motivos estadísticos, se evaluaron dos tipos de eventos suicidas (eventos de tipo 1 y tipo 2). Después de 2 años, la probabilidad cumulativa de un evento tipo 1 (p.ej. intento suicida inequívoco, suicidio completado o hospitalización para prevenir el suicidio) fue más baja en los pacientes tratados con LEPONEX® (24%) que en los pacientes tratados con el otro agente antipsicótico atípico (32%):

La tasa de ocurrencia de eventos de tipo 2 (suicidalidad aparte de los eventos de tipo 1, evaluada por varias calificaciones) fue del 28% con clozapina y 37% con el otro agente antipsicótico atípico. Se reportaron cinco suicidios exitosos en pacientes tratados con clozapina y tres en pacientes que recibieron el control activo; esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Adicionalmente, estudios epidemiológicos mostraron que la tasa de suicidio y de intento de suicidio de ser aproximadamente siete veces más baja en los pacientes tratados con LEPONEX® que en los pacientes esquizofrénicos que no recibieron LEPONEX®.

Varias reacciones extrapiramidales tales como distonía aguda o parkinsonismo completo son virtualmente desconocidas con LEPONEX®, mientras que los efectos secundarios similares a Parkinson y acatisia son raros. En contraste con los agentes antipsicóticos convencionales, LEPONEX® causa poco o ningún incremento en los niveles de prolactina, haciendo menos probables los efectos adversos tales como ginecomastia, amenorrea, galactorrea e impotencia.

Farmacocinéticas:

Absorción: La absorción de LEPONEX® administrado oralmente es del 90 a 95%; ni la tasa ni el grado de absorción son influenciados por los alimentos. La sustancia activa de LEPONEX®, clozapina, está sujeta a metabolismo moderado de primera pasada; la biodisponibilidad absoluta es del 50 a 60%. Los niveles pico en sangre son alcanzados en promedio después de 2.1 horas (rango 0.4 a 4.2 horas) bajo condiciones en estado estable involucrando la administración dos veces al día.

Se encontró que 75 mg y 150 mg dados dos veces al día resulta, durante el estado estable, en incrementos lineales proporcionales a la dosis en el área bajo la curva de concentración en plasma/tiempo (AUC) y en los niveles plasmáticos máximos y mínimos.

Distribución/metabolismo: El volumen de distribución es 1.6 litros/kg. Clozapina es casi 95% unido a proteínas de plasma.

Antes de la eliminación, clozapina es metabolizada casi completamente por CYP1A2 y 3A4 y a algún grado por CYP2C19 y 2D6.

De los metabolitos principales, solamente desmetilclozapina es farmacológicamente activo. Su efecto es similar al de clozapina, pero es considerablemente más débil y de duración más corta.

Eliminación: La eliminación de clozapina es bifásica, con una vida media terminal promedio de 12 horas (6 a 26 horas).

Después de dosis únicas de 75 mg, la vida media terminal promedio fue 7.9 horas; se incrementa a 14.2 horas cuando las condiciones en estado estable fueron alcanzadas por la administración de dosis diarias de 75 mg por al menos 7 días. Se detectaron solamente cantidades en traza del medicamento sin cambios en la orina y en las heces.

Aproximadamente 50% de la dosis administrada es excretada como metabolitos en la orina y 30% en las heces.

Farmacocinéticas en poblaciones especiales: Aunque no hay estudios farmacocinéticos disponibles, los datos de biotransformación y excreción para LEPONEX® indican que se requiere precaución particular en pacientes con enfermedades hepáticas, biliares o renales. LEPONEX® está contraindicado en casos severos de dichas enfermedades debido al riesgo de acumulación.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad conocida o sospechada a clozapina o a cualquier otro componente de la formulación de LEPONEX®

• Pacientes incapaces de someterse a pruebas de sangre regulares;

• Historial de granulocitopenia o agranulocitosis (con la excepción de granulocitopenia o agranulocitosis por quimioterapia previa);

• Función de la médula ósea deteriorada;

• Epilepsia no controlada;

• Psicosis alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicación con drogas, condiciones comatosas;

• Colapso circulatorio y/o depresión del sistema nervioso central (SNC) por cualquier causa;

• Trastornos renales o cardíacos severos, miocarditis;

• Enfermedad hepática aguda asociada con náuseas, pérdida de apetito o ictericia; enfermedad hepática progresiva; insuficiencia hepática;

• Íleo paralítico;

• El tratamiento con LEPONEX® no debe administrarse concomitantemente con medicamentos que puedan potencialmente causar agranulocitosis; se desaconseja el uso concomitante de antipsicóticos de depósito.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo, lactancia:

Embarazo: Se han observado ciertos efectos tóxicos en estudios en animales (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No hay datos clínicos disponibles sobre el uso en mujeres embarazadas.

No ha habido estudios controlados en humanos y, por lo tanto, la seguridad de LEPONEX® en el embarazo humano no ha sido establecida. Es necesaria la evaluación particularmente cuidadosa de la relación riesgo-beneficio de la terapia con LEPONEX® en el caso de embarazo.

Un retorno a la menstruación normal puede ocurrir como un resultado del cambio de otro agente antipsicótico a LEPONEX®. Por lo tanto, las medidas anticonceptivas adecuadas son necesarias en las mujeres con potencial reproductivo.

Efectos no teratogénicos: Los neonatos cuyas madres han tomado medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre están en riesgo extrapiramidal de síntomas motores y/o síntomas de abstinencia después del parto. Se ha reportado inquietud, hipertonía o hipotonía inusual, temblores, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos de nutrición. Estas complicaciones han variado en severidad; mientras que en algunos casos los síntomas han sido autoeliminados, en otros casos los neonatos han requerido cuidados intensivos y hospitalización prolongada.

Los medicamentos antipsicóticos, incluyendo LEPONEX®, no deben ser utilizados durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Si se requiere la descontinuación del tratamiento durante el embarazo, no debe realizarse abruptamente.

Lactancia: En estudios en animales, LEPONEX® ha sido detectado en la leche. Debido a que tiene un efecto en los infantes, las madres sometidas a tratamiento con LEPONEX® no deben amamantar.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Efectos en la habilidad para conducir y utilizar máquinas: LEPONEX® afecta las reacciones del paciente y la habilidad para conducir y para utilizar herramientas o máquinas. LEPONEX® posee un efecto sedativo y puede reducir el umbral de convulsiones. Por lo tanto, los pacientes deben abstenerse de actividades tales como conducir o utilizar maquinarias, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos preclínicos:

Mutagenicidad: Pruebas in vitro e in vivo no mostraron evidencia de que clozapina posea cualquier potencial mutagénico relevante en humanos.

Carcinogenicidad: Después de la administración de la dosis máxima tolerada (35 mg/kg/día) en ratas, clozapina no mostró ningún potencial carcinogénico. Tampoco hubo evidencia de efectos tumorigénicos en ratones.

Toxicidad reproductiva: Los estudios en la fertilidad y las etapas tempranas del desarrollo embrionario en ratas mostraron efectos en la implantación y el crecimiento fetal a partir de dosis de 40 mg/kg. La exposición en ratas fue más alta, por un factor de aproximadamente 6, que la exposición en humanos recibiendo una dosis de 0.74 mg/kg. Se reportaron abortos en 5 conejas recibiendo una dosis de 20 mg/kg; se reportaron efectos postnatales, pero se desconoce su significancia para una evaluación del riesgo en humanos.

Lactancia/desarrollo postnatal: cuando ratas hembra recibieron dosis de hasta 40 mg/kg durante la última parte del embarazo y durante la lactancia, las tasas de supervivencia de las crías se redujeron y las crías eran hiperactivas. Sin embargo, no hubo un efecto duradero en el desarrollo de las crías después del destete y la relevancia de estas observaciones para los humanos no es clara.

Incompatibilidades: No aplica.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos adversos:

Frecuencias: “Muy común” (≥ 1/10); “común” (≥ 1/100 a < 1/10); “poco común” (≥ 1/1,000 a < 1/100); “raro” (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); “muy raro” (< 1/10,000), incluyendo casos aislados.

Las reacciones adversas más serias con clozapina son: agranulocitosis, convulsiones, eventos cardiovasculares y fiebre (ver Precauciones y advertencias). Los efectos adversos más comunes son: somnolencia/sedación, mareos, taquicardia, estreñimiento e hipersalivación.

Los datos de los estudios clínicos mostraron que un número variante de pacientes tratados con clozapina (7.1 a 15.6%) descontinuaron el tratamiento debido a efectos adversos. Los efectos adversos más comunes que condujeron a la descontinuación del tratamiento fueron: leucopenia, somnolencia, mareos (excluyendo vértigo) y trastornos psicóticos.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Comunes: leucopenia, glóbulos blancos (WBC) reducidos, neutropenia.

Poco comunes: agranulocitosis.

Raros: linfopenia.

Muy raros: trombocitopenia, trombocitosis, anemia.

Existe un riesgo de granulocitopenia y/o agranulocitosis durante la terapia con LEPONEX®. Aunque es generalmente reversible al interrumpirse el tratamiento, agranulocitosis puede resultar en sepsis y ser fatal.

La mayoría de casos de agranulocitosis (aprox. 70%) ocurren durante las primeras 18 semanas de terapia.

Se requiere la descontinuación inmediata del tratamiento con LEPONEX® para prevenir el desarrollo de agranulocitosis potencialmente mortal. Por lo tanto, el monitoreo regular del recuento de glóbulos blancos (WBC) es obligatorio (ver Precauciones y advertencias, Precauciones especiales).

Puede ocurrir leucocitosis y/o eosinofilia inexplicados, particularmente durante las primeras semanas del tratamiento con LEPONEX®.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

Comunes a muy comunes: Aumento de peso (4 a 31%), que puede ser sustancial.

Raros: tolerancia a la glucosa deteriorada y diabetes mellitus, aún en pacientes sin historial previo de hiperglucemia o diabetes mellitus.

Muy raros: hiperglucemia severa, conduciendo algunas veces a cetoacidosis o coma hiperosmolar, aún en pacientes sin historial previo de hiperglucemia o diabetes mellitus; hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia.

Trastornos psiquiátricos:

Comunes: disartria.

Poco comunes: tartamudeo (disfemia).

Raros: inquietud, agitación.

Muy raros: trastornos obsesivo-compulsivos

Trastornos del sistema nervioso:

Muy comunes: somnolencia y sedación (39 a 46%), mareos (19 a 27%, con o sin aturdimiento).

Comunes: cefalea, temblores, rigor, acatisia, síntomas extrapiramidales, ataques, convulsiones, tirones mioclónicos.

Raros: confusión, delirio.

LEPONEX® puede causar cambios en EEG, incluyendo complejos de picos y ondas. Reduce el umbral de convulsiones de una manera dependiente de la dosis y puede inducir tirones mioclónicos o convulsiones generalizadas. Es más probable que estos síntomas ocurran con el incremento rápido de la dosis y en pacientes con epilepsia preexistente. En tales casos, la dosis debe reducirse y, de ser necesario, se debe iniciar terapia anticonvulsiva. Se debe evitar carbamazepina debido a su potencial para suprimir la función de la médula ósea; en el caso de otros medicamentos anticonvulsivos, se debe considerar la posibilidad de una interacción farmacocinética. Se han reportado convulsiones fatales.

Los síntomas extrapiramidales son más leves y menos frecuentes que aquellos que ocurren con agentes antipsicóticos convencionales. La distonía aguda no ha sido confirmada como un efecto adverso de la terapia con LEPONEX®.

Discinesia tardía ha sido reportada muy raramente en pacientes tratados con LEPONEX® que habían sido tratados con otros agentes antipsicóticos; por lo tanto, no puede establecerse una conexión causal. Los pacientes en los que la discinesia tardía se desarrolló con otros agentes antipsicóticos han mejorado con LEPONEX®.

Ha habido reportes poco comunes de síndrome neuroléptico maligno (NMS) en pacientes que toman LEPONEX® ya sea solo o en combinación con litio u otros agentes de acción central. En tales casos, el medicamento debe descontinuarse inmediatamente y se debe instituir cuidado intensivo. Los síntomas principales de NMS son: rigor, hipertermia, cambios mentales y labilidad autonómica.

Trastornos oculares:

Comunes: visión borrosa.

Trastornos cardíacos:

Muy comunes: taquicardia (particularmente en las primeras semanas de tratamiento con LEPONEX®; 25%).

Muy raros: paro cardíaco.

Cambios en el ECG (depresión del segmento ST, aplanamiento e inversión de la onda T, trastornos de conducción) pueden ocurrir frecuentemente. También ha habido reportes aislados de casos de arritmia, pericarditis (con o sin efusión pericárdica), cardiomiopatías y miocarditis (con o sin eosinofilia), que algunas veces fueron fatales. Los síntomas clínicos pueden parecerse a los de infarto al miocardio o influenza. Por lo tanto, el diagnóstico de miocarditis debe considerarse en pacientes en LEPONEX® que desarrollan taquicardia en reposo acompañada por arritmias, disnea o síntomas de insuficiencia cardíaca. El tratamiento debe descontinuarse si se confirma este diagnóstico.

Ha habido reportes muy raros de cardiomiopatía. LEPONEX® debe descontinuarse si se diagnostica cardiomiopatía.

Trastornos vasculares:

Comunes: hipertensión, hipotensión ortostática, síncope.

Raros: tromboembolismo, incluyendo casos fatales y casos ocurriendo en combinación con necrosis de órganos (p.ej. intestino); colapso circulatorio como resultado de hipotensión severa, especialmente en asociación con valoración agresiva de la dosis, con la consecuencia potencialmente severa de paro cardíaco o respiratorio.

La prevalencia y severidad de la hipotensión son afectadas por la tasa y grado de los incrementos a la dosis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Raros: aspiración de comida ingerida (como resultado de disfagia).

Muy raros: depresión respiratoria, paro respiratorio. Se ha reportado neumonía e infecciones del tracto respiratorio inferior, que pueden ser fatales, durante el tratamiento con LEPONEX®.

Trastornos gastrointestinales:

Muy comunes: estreñimiento (14 a 25%), hipersalivación (31 a 48%).

Comunes: náuseas, vómitos, pérdida del apetito, boca seca.

Raros: Disfagia.

Muy raros: Agrandamiento de la glándula parótida, obstrucción intestinal, íleo paralítico, impactación fecal.

Trastornos hepatobiliares:

Comunes: enzimas hepáticas elevadas.

Raros: hepatitis, ictericia, pancreatitis aguda.

Muy raros: necrosis hepática fulminante.

Si se desarrolla ictericia, LEPONEX® debe ser descontinuado inmediatamente (ver Otras precauciones, bajo Precauciones y advertencias).

Trastornos de la piel y de tejidos subcutáneos:

Muy raros: reacciones cutáneas.

Trastornos renales y urinarios:

Comunes: incontinencia urinaria, retención urinaria.

Muy raros: nefritis tubulointersticial, deterioro renal, insuficiencia renal.

Trastornos del sistema reproductivo y de mamas:

Muy raros: priapismo, impotencia, cambios en la eyaculación, dismenorrea.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

Comunes: fatiga, fiebre, hipertermia benigna, trastornos en la sudoración y regulación de temperatura.

Investigaciones:

Raros: creatina fosfoquinasa (CPK) elevada.

Muy raros: hiponatremia.

Ha habido reportes muy raros de taquicardia ventricular, paro cardíaco y prolongación de QT, posiblemente asociados con torsade de pointes, pero no hay una relación causal conclusiva con el uso de este medicamento.

Fatalidades durante el tratamiento: Se conoce que ocurre muerte repentina inesperada en pacientes psiquiátricos recibiendo medicación antipsicótica convencional, pero también en pacientes sin recibir medicación.

Tales casos de muerte repentina han ocurrido con LEPONEX®, aún en pacientes más jóvenes. Puede haber una conexión con los efectos adversos cardiovasculares de LEPONEX® (cambios en ECG, arritmias, cardiomiopatías, miocarditis).

Lista de reacciones adversas al medicamento de reportes espontáneos postcomercialización (frecuencia desconocida)

Infecciones e infestaciones: Sepsis.

Trastornos del sistema inmune: Erupción por medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), angioedema, vasculitis leucocitoclástica.

Trastornos endocrinos: Pseudofeocromocitoma.

Trastornos del metabolismo y nutrición: Obesidad.

Trastornos del sistema nervioso: Síntomas colinérgicos, cambios en EEG, pleurotótono (síndrome de Pisa), síndrome de piernas inquietas (RLS).

Trastornos cardíacos: Infarto al miocardio (algunas veces con resultado fatal), miocarditis (algunas veces con resultado fatal), dolor de pecho/angina de pecho, palpitaciones, fibrilación atrial, incompetencia de la válvula mitral asociada con cardiomiopatía relacionada con LEPONEX®.

Trastornos vasculares: Hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Efusión pleura, síndrome de apnea del sueño, congestión nasal.

Trastornos gastrointestinales: Megacolon y infarto/isquemia intestinal (algunas veces con resultado fatal), así como necrosis intestinal, ulceración intestinal y perforación intestinal con un posible resultado fatal, diarrea, malestar abdominal, acidez, dispepsia, colitis.

Trastornos hepatobiliares: Esteatosis hepática, necrosis hepática, hepatotoxicidad, fibrosis hepática, cirrosis hepática, daño hepático con consecuencias potencialmente mortales asociadas tales como insuficiencia hepática, trasplante hepático e incluso muerte.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos:

Trastorno de pigmentación.

Trastornos musculoesqueléticos y de tejidos conectivos: Rabdomiólisis, debilidad muscular, espasmos musculares, dolor muscular, lupus eritematoso sistémico.

Trastornos renales y urinarios:

Insuficiencia renal, enuresis nocturna.

Trastornos del sistema reproductivo y de mamas:

Eyaculación retrógrada.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Poliserositis.

Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento:

Caídas (asociadas con convulsiones inducidas por clozapina, somnolencia, hipertonía postural e inestabilidad motriz y sensorial).

El reporte de las reacciones adversas sospechadas después de la autorización del producto farmacéutico es importante. Permite el monitoreo continuo del balance beneficio/riesgo del producto farmacéutico. Se solicita a los médicos reportar cualquier reacción adversa sospechada por medio del portal en línea ElVis (Sistema de Vigilancia Electrónica). Puede obtener información acerca de éste en www.swissmedic.ch.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones:

Interacciones farmacodinámicas: Los medicamentos con potencial mielosupresor sustancial no deben ser utilizados concomitantemente con LEPONEX®. Los antipsicóticos de depósito de acción prolongada (que tienen potencial mielosupresor) no deben ser utilizados concomitantemente con LEPONEX®, ya que estas sustancias no pueden ser removidas rápidamente del cuerpo de ser requerido, p.ej. en el caso de neutropenia (ver Precauciones especiales bajo Precauciones y advertencias).

LEPONEX® puede potenciar los efectos en el SNC del alcohol y los inhibidores MAO, así como los efectos depresores del SNC de los narcóticos, antihistamínicos y benzodiazepinas.

Se han reportado fatalidades para combinaciones de clozapina con tales sustancias (incluyendo metadona).

Se aconseja precaución particular cuando se administre LEPONEX® concomitantemente con benzodiazepinas u otros agentes psicotrópicos, así como en pacientes que utilizaban dichos medicamentos hasta pocos días antes de iniciar la terapia con LEPONEX®. En tales casos, existe un riesgo incrementado de colapso circulatorio, el cual, en raras ocasiones, puede ser profundo y puede conducir a paro cardíaco o respiratorio. No está claro si el colapso cardíaco o respiratorio puede prevenirse por el ajuste a la dosis.

El uso concomitante de litio y otros medicamentos de acción en el SNC pueden incrementar el riesgo de síndrome neuroléptico maligno (NMS).

Debido a la posibilidad de efectos aditivos, se requiere precaución particular cuando se administren concomitantemente medicamentos que posean propiedades anticolinérgicas, antihipertensivas o depresoras respiratorias.

Debido a sus propiedades anti alfaadrenérgicas, LEPONEX® puede reducir el efecto presor de noradrenalina u otros agentes predominantemente alfaadrenérgicos y puede revertir el efecto presor de la adrenalina.

LEPONEX® puede reducir el umbral de convulsiones y por lo tanto puede ser necesario el ajuste de la dosis antiepiléptica. Ha habido reportes raros de convulsiones epilépticas severas, incluyendo la primera ocurrencia de convulsiones y casos aislados de delirium cuando LEPONEX® fue coadministrado con ácido valproico. Estos efectos se deben posiblemente a una interacción farmacodinámica, cuyo mecanismo no ha sido determinado.

LEPONEX® puede incrementar las concentraciones plasmáticas de sustancias altamente unidas a proteínas (p.ej. warfarina y digoxina) debido a su desplazamiento de proteínas de plasma. De ser necesario, la dosis de la sustancia unida a proteínas debe ajustarse.

Como con otros agentes antipsicóticos, se aconseja precaución cuando se prescriba LEPONEX® en conjunto con productos médicos conocidos de incrementar el intervalo QTc o causar un desbalance de electrolitos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacocinéticas: Clozapina es un sustrato para varias isoenzimas CYP450, en particular 3A4, 1A2 y 2D6. Esto debe minimizar el riesgo de interacciones metabólicas causadas por un efecto en una isoforma individual. Sin embargo, los niveles plasmáticos de clozapina deben monitorearse estrechamente en pacientes recibiendo tratamiento concomitante con otros medicamentos que tengan una afinidad para una o más de estas enzimas.

La coadministración de sustancias que afectan estas isoenzimas puede conducir a una elevación o caída en los niveles plasmáticos de clozapina y/o las sustancias coadministradas.

Teoréticamente, clozapina puede causar un incremento en los niveles plasmáticos de los antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas y agentes antiarrítmicos del tipo 1c conocidos de unirse al citocromo P450 2D6. Puede ser necesario prescribir dosis más bajas. Sin embargo, hasta ahora no se han reportado interacciones clínicamente relevantes.

La combinación de LEPONEX® con sustancias conocidas de afectar la actividad de isoenzimas CYP450 puede conducir a una elevación o caída en los niveles plasmáticos de clozapina.

Inhibidores:

• La coadministración de inhibidores enzimáticos tales como cimetidina (inhibidor de CYP1A2, 3A4y 2D6) o eritromicina (inhibidor de CYP3A4), claritromicina, azitromicina, fluvoxamina (1A2), perazina (1A2), ciprofloxacina (1A2) o anticonceptivos orales (1A2, 3A4, 2C19) con dosis altas de LEPONEX® ha sido asociada con niveles plasmáticos de clozapina elevados y la ocurrencia de efectos adversos.

• Ha habido reportes de niveles plasmáticos de clozapina incrementados en pacientes que recibieron el medicamento en combinación con fluvoxamina (inhibidor de CYP3A4 y CYP1A2; incremento de hasta diez veces) u otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs) tales como paroxetina (inhibidor de CYP1A2, 2D6), sertralina (inhibidor de CYP2C8/9, 2D6), fluoxetina (inhibidor de CYP2D6, incremento de hasta dos veces) o citalopram (posiblemente un inhibidor débil de CYP1A2 con el que probablemente es el potencial más bajo de todos los SSRIs para interacciones clínicamente significativas). Sin embargo, ha habido reportes de interacciones clínicamente relevantes después de la coadministración de citalopram y clozapina. También se han observado concentraciones incrementadas de clozapina en pacientes que recibieron el medicamento en combinación con venlafaxina.

• Los antimicóticos azólicos y los inhibidores de proteasa son inhibidores/inductores potentes de CYP3A4. Se puede esperar que estos también causen interacciones clínicamente relevantes con clozapina. Sin embargo, a la fecha, no se han reportado interacciones.

Substratos:

• La cafeína (un substrato de CYP1A2) puede elevar los niveles plasmáticos de clozapina. Los niveles plasmáticos de clozapina cayeron por aprox. 50% después de un período libre de cafeína de 5 días. Esto debe tenerse en consideración si hay cambios en el consumo de té o café. Se observó un incremento significativo en clozapina y N-desmetilclozapina cuando se administró tratamiento concomitante con 2 x 250 mg de ciprofloxacina. También ha habido reportes de interacciones con norfloxacina y enoxacina.

Inductores:

• Los medicamentos que inducen P450 CYP3A4 (p.ej. carbamazepina y rifampicina) pueden reducir los niveles plasmáticos de clozapina. El retiro de carbamazepina administrada concomitantemente resultó en un incremento en los niveles plasmáticos de clozapina.

• Se ha encontrado que el uso concomitante de fenitoína reduce los niveles plasmáticos de clozapina, resultando en eficacia reducida de una dosis previamente efectiva de LEPONEX®.

• El humo de tabaco induce CYP1A2. La abstinencia repentina de tabaco en grandes fumadores puede por lo tanto conducir a niveles plasmáticos elevados de clozapina y por lo tanto a efectos adversos incrementados.

• Omeprazol es un inductor de CYP1A2 y CYP3A4 y un inhibidor de CYP2C19. Ha habido reportes aislados de interacciones con inhibidores de la bomba de protones (concentraciones reducidas de clozapina cuando es dado con omeprazol o pantoprazol o con combinaciones de lansoprazol y paroxetina).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones:

Advertencias: Los efectos adversos potencialmente severos de la terapia con LEPONEX® son granulocitopenia y agranulocitosis, que ocurren con una frecuencia estimada del 3% y 0.7% respectivamente. Agranulocitosis puede ser potencialmente mortal. La incidencia de agranulocitosis y la tasa de fatalidad en aquellos que desarrollan agranulocitosis se han reducido marcadamente desde la institución del recuento de glóbulos blancos (WBC) y neutrófilos absolutos (ANC). Por lo tanto, las medidas de precaución indicadas a continuación son obligatorias.

Por lo tanto, LEPONEX® debe utilizarse solamente en pacientes esquizofrénicos o pacientes con trastornos psicóticos ocurriendo durante el curso de la enfermedad de Parkinson, en los que existe una ausencia demostrada de respuesta o una respuesta inadecuada a otros agentes antipsicóticos, o que experimentan efectos secundarios extrapiramidales severos (discinesia tardía en particular) con otros agentes antipsicóticos.

LEPONEX® también puede utilizarse en pacientes esquizofrénicos o psicoafectivos con riesgo a largo plazo de comportamiento suicida recurrente, en base en su historial clínico o cuadro clínico actual.

El uso de LEPONEX® en todos los grupos de pacientes especificados está sujeto a las siguientes condiciones:

• Debe haber un recuento normal de glóbulos blancos (WBC) (≥ 3.5 × 109/L [3,500/mm3]) y recuentos diferenciales de sangre antes del inicio del tratamiento.

• Los pacientes deben someterse a monitoreo regular de los recuentos de glóbulos blancos (WBC) y, de ser posible recuento absoluto de neutrófilos (ANC) durante la terapia (semanalmente durante las primeras 18 semanas, luego al menos mensualmente) y durante un mes después de la descontinuación completa de LEPONEX®.

Los pacientes con un historial de discrasia sanguínea inducida por medicamentos no deben ser tratados con LEPONEX® por ningún motivo (ver Contraindicaciones).

Los médicos prescriptores deben cumplir completamente con las medidas de seguridad requeridas.

En cada consulta, se debe recordar a los pacientes recibiendo LEPONEX® a contactar al médico tratante inmediatamente si se empieza a desarrollar cualquier tipo de infección. Se debe prestar atención particular a quejas similares a la gripe u otros síntomas tales como fiebre o garganta irritada que indiquen una posible infección. En tales casos, se debe realizar inmediatamente un recuento de células sanguíneas.

Precauciones especiales hematología: En vista del riesgo de agranulocitosis, las siguientes medidas de precaución son obligatorias: los medicamentos conocidos por tener un potencial sustancial para la supresión de la función de la médula ósea no deben ser utilizados concomitantemente con LEPONEX®. El uso concomitante de LEPONEX® con antipsicóticos de depósito también debe evitarse debido a que estos agentes potencialmente mielotóxicos son eliminados lentamente del cuerpo en situaciones de emergencia, p.ej. en el caso de granulocitopenia.

Los pacientes con un historial de trastornos primarios de la médula ósea deben recibir LEPONEX® solamente si el beneficio supera los riesgos. Estos deben ser examinados por un hematólogo antes de la terapia. Se debe obtener el consentimiento de un hematólogo antes de dar LEPONEX® a pacientes con un recuento bajo de glóbulos blancos (WBC) causado por neutropenia étnica benigna.

Monitoreo del recuento de glóbulos blancos (WBC) y recuento absoluto de neutrófilos: Se deben realizar recuentos de WBC y de sangre diferencial dentro de los 10 días previos al inicio de la terapia con LEPONEX® para asegurar que solamente pacientes con recuentos normales de WBC (≥ 3.5 × 109/L [3,500/mm3]) y ANC (≥ 2.0 × 109/L [2,000/mm3]) recibirán LEPONEX®. El recuento de WBC y, de ser posible, de ANC, debe ser monitoreado semanalmente durante las primeras 18 semanas y en adelante al menos una vez al mes durante el tratamiento y por un mes después de la descontinuación completa de LEPONEX®. En cada consulta, se debe recordar a los pacientes recibiendo LEPONEX® a contactar al médico tratante inmediatamente a la primera señal de fiebre, garganta irritada u otros síntomas similares a la gripe y especialmente de una infección que puede ser indicativa de neutropenia. En tales casos, se debe realizar inmediatamente un recuento sanguíneo diferencial.

Descontinuación de la terapia por motivos no hemolíticos: Los pacientes que han recibido LEPONEX® por más de 18 semanas y que han interrumpido su tratamiento por más de 3 días, pero menos de 4 semanas deben monitorear su recuento de glóbulos blancos (WBC) semanalmente por 6 semanas adicionales. Siempre que no se encuentren anormalidades, se debe reiniciar el monitoreo a intervalos que no excedan 4 semanas. Si la terapia con LEPONEX® ha sido interrumpida por 4 semanas o más, se requiere el monitoreo durante las siguientes 18 semanas de terapia.

Recuento bajo de glóbulos blancos (WBC) y neutrófilos absolutos (ANC): Si durante las primeras 18 semanas de terapia con LEPONEX® el recuento de WBC cae a entre 3.5 × 109/L (3,500/mm3) y 3.0 × 109/L (3,000/mm3) y/o el ANC cae a entre 2.0 × 109/L (2,000/mm3) y 1.5 × 109/L (1,500/mm3), se deben realizar evaluaciones hematológicas al menos dos veces por semana. Lo mismo es aplicable si, después de 18 semanas de terapia, los valores caen a entre 3.0 × 109/L (3,000/mm3) y 2.5 × 109/L (2,500/mm3) para el recuento de WBC y a entre 1.5 × 109/L (1,500/mm3) y 1.0 × 109/L (1,000/mm3) para ANC. Adicionalmente, se debe realizar un recuento repetido de WBC y un recuento sanguíneo diferencia si se encuentra que el recuento de WBC es significativamente más bajo en la línea base. “Significativamente más bajo” se define como una caída por una vez de 3.0 × 109/litro (3,000/mm3) o más en el recuento de WBC o una caída cumulativa de 3.0 × 109/litro (3,000/mm3) o más dentro de un período de tres semanas.

Descontinuación inmediata del tratamiento con LEPONEX®: La descontinuación inmediata del tratamiento con LEPONEX® es obligatoria si el recuento de glóbulos blancos (WBC) es menor que 3.0 × 109/L (3,000/mm3) o el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es menor que 1.5 × 109/L (1,500/mm3) durante las primeras 18 semanas de terapia o si el recuento de WBC es menor que 2.5 × 109/L (2,500/mm3) o el de ANC es menor que 1.0 × 109/L (1,000/mm3) después de las primeras 18 semanas de tratamiento. Entonces, los recuentos de WBC y recuentos sanguíneos diferenciales deben realizarse diariamente y el paciente debe ser monitoreado estrechamente para síntomas similares a la gripe u otros síntomas sugestivos de infección. Después de la descontinuación de LEPONEX®, la evaluación hematológica debe continuar hasta retornar a los niveles de la línea base.

Si el recuento de WBC cae por debajo de 2.0 × 109/L (2,000/mm3) y/o ANC por debajo de 1.0 × 109/L (1,000/mm3) a pesar de la descontinuación de LEPONEX®, se debe consultar a un hematólogo experimentado con relación al manejo adicional.

De ser posible, el paciente debe ser admitido a una unidad especializada en hematología, en la que se puede indicar el aislamiento protector y la administración de GM-CSF (factor de estimulación de colonias de granulocitos/macrófagos) o G-CSF (factor de estimulación de colonias de granulocitos). Se recomienda que el tratamiento con factor de estimulación de colonias se interrumpa al elevarse ANC nuevamente por encima de 1.0 × 109/L (1,000/mm3).

En el caso de infección, se debe iniciar inmediatamente la terapia con antibióticos debido al riesgo de shock séptico. Los pacientes en los que LEPONEX® ha sido descontinuado por deficiencias en glóbulos blancos (ver arriba) no deben ser reexpuestos a LEPONEX®. Se recomienda que los resultados de los recuentos sanguíneos sean confirmados realizando recuentos en dos días consecutivos. Sin embargo, LEPONEX® debe descontinuarse después del primer recuento.

Las prescripciones de LEPONEX® deben marcarse como “CBC” (= recuento sanguíneo completo) por el médico prescriptor. LEPONEX® debe descontinuarse en el caso de un recuento de eosinófilos excediendo 3.0 × 109/L (3,000/mm3; ver Reacciones adversas); la terapia debe reiniciarse solamente después de que el recuento de eosinófilos caiga por debajo de 1.0 × 109/L (1,000/mm3).

En el caso de trombocitopenia (ver Reacciones adversas), LEPONEX® debe descontinuarse si el recuento de plaquetas cae por debajo de 50 × 109/litro (50,000/mm3).

Otras precauciones cardiotoxicidad: Los pacientes con enfermedades cardíacas deben iniciar en una dosis baja (1 x 12.5 mg en el primer día). La dosis debe aumentarse lentamente y en pequeños incrementos (ver Dosis y vía de administración). El uso en pacientes con trastornos cardiovasculares severos está contraindicado (ver Contraindicaciones). Los pacientes con un historial de enfermedades cardíacas o hallazgos cardíacos anormales durante la examinación física deben ser referidos a un especialista para investigación adicional, la que debe incluir un ECG (ver Contraindicaciones). Tales pacientes deben recibir LEPONEX® solamente si los beneficios esperados superan claramente a los riesgos. El médico tratante debe considerar realizar un ECG pretratamiento.

Hipotensión ortostática, con o sin síncope, puede ocurrir durante la terapia con LEPONEX®. En casos raros (aprox. uno de cada 3,000 pacientes), el colapso puede ser profundo y puede ser acompañado por paro cardíaco y/o respiratorio y un resultado fatal posible. Dichos eventos son más probables durante la fase inicial de valoración en asociación con la escalación rápida de la dosis. En casos aislados, han ocurrido aun después de la primera dosis. Tales complicaciones aparentan ocurrir más frecuentemente con el uso concomitante de benzodiazepinas u otros agentes psicotrópicos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Por lo tanto, es necesaria la supervisión médica estrecha al inicio de la terapia con LEPONEX®.

En pacientes diagnosticados con cardiomiopatía mientras están en tratamiento con LEPONEX®, existe el riesgo de desarrollar incompetencia de la válvula mitral. La incompetencia de la válvula mitral ha sido reportada en casos de cardiomiopatía relacionados con el tratamiento con LEPONEX®. Estos casos de incompetencia de la válvula mitral fueron de severidad leve o moderada, detectados en ecocardiografía bidimensional (2D-Echo).

El monitoreo de la presión sanguínea de pie y supina es necesario durante las primeras semanas de tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson.

Miocarditis y cardiomiopatía: Taquicardia en reposo, acompañada por arritmia, disnea o síntomas de insuficiencia cardíaca, puede ocurrir en casos raros durante los primeros dos meses de tratamiento y muy raramente en adelante (ver Reacciones adversas). Si estos síntomas ocurren, particularmente durante el período de valoración, se deben iniciar medidas de diagnóstico lo antes posible para descartar miocarditis. Los síntomas de miocarditis inducida por clozapina pueden asemejarse también a aquellos de infarto al miocardio o influenza. Ha habido reportes de miocarditis en el período postcomercialización, incluyendo casos con resultado fatal. También ha habido reportes de casos fatales de infarto al miocardio. La evaluación de causalidad fue muy difícil debido a trastornos cardíacos severos preexistentes.

Si se sospecha miocarditis o cardiomiopatía, LEPONEX® debe descontinuarse inmediatamente y el paciente debe referirse a un cardiólogo sin retraso.

Los mismos signos y síntomas pueden ocurrir también en las últimas etapas de la terapia y pueden entonces ser asociadas con cardiomiopatía. En tales casos, se indica investigación adicional. Si se confirma el diagnóstico de cardiomiopatía, LEPONEX® debe descontinuarse. Los pacientes que han tenido miocarditis o cardiomiopatía inducidas por clozapina no deben ser reexpuestos a clozapina.

Se ha reportado eosinofilia en algunos casos asociados con miocarditis (aproximadamente 14%) y pericarditis/efusión pericardial. Sin embargo, se desconoce si eosinofilia es un predictor confiable de carditis.

Prolongación de QT: Como con otros agentes antipsicóticos, se aconseja precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas o un historial familiar de prolongación de QT.

Como con otros agentes antipsicóticos, se aconseja precaución al prescribir LEPONEX® en conjunto con medicamentos conocidos de incrementar el intervalo QTc.

Eventos cerebrovasculares: Se ha observado un incremento de aproximadamente 3 veces en el riesgo de eventos cardiovasculares en la población con demencia con algunos agentes antipsicóticos atípicos. Se desconoce el motivo para este riesgo incrementado. Un riesgo incrementado no puede descartarse para otros agentes antipsicóticos o para otras poblaciones de pacientes.

Por lo tanto, LEPONEX® debe utilizarse con precaución particular en pacientes con factores de riesgo para derrames.

Epilepsia: LEPONEX® puede reducir el umbral de convulsiones. Los pacientes con un historial de epilepsia deben ser monitoreados estrechamente durante la terapia con LEPONEX®, ya que se han reportado convulsiones relacionadas con la dosis (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). En tales casos, la dosis debe reducirse y, de ser necesario, se debe iniciar la terapia anticonvulsiva. En pacientes con un historial de convulsiones, el tratamiento debe iniciarse con una dosis única de 12.5 mg en el primer día y el aumento de la dosis debe ser lento y en pequeños incrementos (ver Dosis y vía de administración).

Fiebre: Durante la terapia con LEPONEX®, los pacientes pueden experimentar elevaciones transitorias en la temperatura por encima de 38 °C, con incidencia pico en las primeras tres semanas de tratamiento.

Esta fiebre es generalmente benigna. Ocasionalmente, puede asociarse con un incremento o reducción en el recuento de glóbulos blancos (WBC). Los pacientes con fiebre deben ser evaluados cuidadosamente para descartar la posibilidad de una infección subyacente o el desarrollo de agranulocitosis. Se debe considerar el síndrome neuroléptico maligno (NMS) como una causa posible en pacientes que presentan fiebre alta. Si se diagnostica NMS, el tratamiento con LEPONEX® debe detenerse inmediatamente y se deben iniciar las medidas terapéuticas necesarias.

Se debe evitar la inmovilización ya que LEPONEX® puede causar sedación y aumento de peso, incrementando así el riesgo de tromboembolismo.

Caídas: LEPONEX® puede causar convulsiones, somnolencia, hipotensión postural e inestabilidad motriz y sensorial que puede conducir a caídas y resultar en fracturas óseas u otras lesiones. Se debe realizar una evaluación general del riesgo de caídas al iniciar la terapia antipsicótica en pacientes con enfermedades, condiciones o medicaciones que puedan exacerbar estos efectos. Esta evaluación debe repetirse regularmente en los pacientes recibiendo terapia antipsicótica a largo plazo.

Efectos anticolinérgicos: LEPONEX® posee propiedades anticolinérgicas, las que pueden conducir a efectos adversos en todo el cuerpo. Se requiere por lo tanto el monitoreo estrecho en la presencia de agrandamiento prostático y glaucoma de ángulo estrecho. En cuenta de sus propiedades anticolinérgicas, LEPONEX® puede causar varios grados de deterioro a la peristalsis intestinal, con un rango desde estreñimiento a impactación fecal, obstrucción intestinal, íleo paralítico, megacolon e infarto/isquemia intestinal. En raras ocasiones, estos casos han sido fatales (ver Reacciones adversas). Para evitar complicaciones, se recomienda el monitoreo estrecho durante el tratamiento con LEPONEX® para la detección temprana de estreñimiento incipiente, seguido por tratamiento efectivo de dicho estreñimiento.

Es necesaria precaución particular en pacientes con un historial de enfermedad colónica o un historial de cirugía del abdomen inferior, recibiendo medicamentos concomitantes conocidos de causar estreñimiento (especialmente aquellos con propiedades anticolinérgicas, p. ej. varios agentes antipsicóticos, antidepresivos y agentes anti parkinsonianos), ya que estos pueden exacerbar la situación. Es vital que el estreñimiento sea reconocido y tratado activamente.

Se deben observar precauciones especiales cuando se considere la coadministración con benzodiazepinas (u otros medicamentos de acción central; ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cambios metabólicos: Los medicamentos antipsicóticos atípicos, incluyendo LEPONEX®, fueron asociados con cambios metabólicos, los cuales elevan el riesgo cardiovascular/cerebrovascular. Estos cambios metabólicos pueden incluir hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso. Mientras que los medicamentos antipsicóticos atípicos pueden causar algunos cambios metabólicos, cada medicamento tiene su propio perfil de riesgo específico dentro de su clase de medicamento.

Hiperglucemia: Se han reportado casos de diabetes mellitus, hiperglucemia severa e incluso cetoacidosis o coma hiperosmolar, aún en pacientes sin historial previo de hiperglucemia o diabetes mellitus. No se ha establecido una relación causal con LEPONEX®, aunque los niveles de glucosa en sangre retornaron a normal en la mayoría de pacientes después de la descontinuación de LEPONEX®. La reexposición fue positiva en un número pequeño de casos. El efecto de LEPONEX® en el metabolismo de glucosa en los pacientes con diabetes mellitus preexistente no ha sido estudiado. Los pacientes con diabetes mellitus iniciando medicamentos antipsicóticos deben monitorear regularmente sus niveles de azúcar en sangre. Los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (p.ej. exceso de peso, un historial familiar de diabetes) iniciando en medicamentos antipsicóticos atípicos deben evaluar sus niveles de azúcar en sangre en ayunas antes de y regularmente durante el tratamiento. La posibilidad de tolerancia deteriorada a la glucosa debe considerarse en los pacientes tratados con LEPONEX® que desarrollan hiperglucemia con síntomas tales como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad.

Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con medicamentos antipsicóticos atípicos deben evaluar sus niveles de azúcar en sangre en ayunas.

En algunos casos, la hiperglucemia puede retornar a normal después de detener el tratamiento con medicamentos antipsicóticos atípicos. En otros casos, la hiperglucemia puede requerir tratamiento adicional a pesar de detener el uso de medicamentos antipsicóticos atípicos. Se debe considerar la descontinuación de LEPONEX® en pacientes con hiperglucemia significativa relacionada con el tratamiento.

Dislipidemia: Los pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos atípicos, incluyendo LEPONEX®, experimentaron cambios de peso no deseados. Se recomienda el monitoreo clínico, incluyendo seguimientos a la línea base y regulares.

Aumento de peso: Los pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos atípicos, incluyendo LEPONEX®, experimentaron aumento de peso. Se recomienda el monitoreo clínico del peso.

Poblaciones especiales:

Enfermedad hepática: Los pacientes con enfermedad hepática estable preexistente pueden recibir LEPONEX®, pero la función hepática debe monitorearse regularmente. Se deben realizar pruebas de la función hepática inmediatamente en cualquier paciente que desarrolle síntomas de disfunción hepática posible (p.ej. náuseas, vómitos, pérdida del apetito) durante el tratamiento con LEPONEX®. Si la elevación de los valores es clínicamente relevante o si ocurren síntomas de ictericia, se debe descontinuar el tratamiento con LEPONEX®. El mismo puede reiniciarse solamente cuando los resultados de las pruebas de la función hepática retornen a normal. El monitoreo estrecho es necesario en tales casos.

Trastornos renales: Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada deben iniciar a una dosis baja (1 x 12.5 mg en el primer día) (ver Dosis y vía de administración).

Pacientes de edad avanzada (≥ 60 años): Se recomienda que el tratamiento se inicie a una dosis más baja en pacientes de edad avanzada (ver Dosis y vía de administración).

Puede ocurrir hipotensión ortostática en los pacientes tratados con LEPONEX®. Ha habido reportes raros de taquicardia, la que puede ser sostenida. Los pacientes de edad avanzada (≥ 60 años), particularmente aquellos con función cardiovascular deteriorada, pueden ser más susceptibles que otros a estos efectos.

Algunos pacientes de edad avanzada también pueden ser particularmente susceptibles a los efectos anticolinérgicos de LEPONEX® (p. ej. retención urinaria y estreñimiento).

Psicosis/trastornos del comportamiento en pacientes de edad avanzada con demencia: El riesgo de mortalidad fue más alto con agentes antipsicóticos atípicos que con placebo en pacientes de edad avanzada (≥ 60 años) con psicosis/trastornos del comportamiento relacionados con demencia. El análisis de 17 estudios controlados con placebo mostró un riesgo de mortalidad en esta población de pacientes 1.6 a 1.7 veces más alto que con placebo. Los factores de riesgo para mortalidad más alta con agentes antipsicóticos son: sedación, enfermedades cardiovasculares (p. ej. arritmias, muerte cardíaca repentina) o enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía, con o sin aspiración). LEPONEX® no está aprobado para el tratamiento de psicosis (trastornos del comportamiento en pacientes de edad avanzada [≥ 60 años] con demencia).

Síntomas de rebote/abstinencia: Si se requiere la descontinuación abrupta del tratamiento con LEPONEX® (p.ej. leucopenia), los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para la recurrencia de síntomas psicóticos y síntomas asociados con rebote colinérgico tales como sudoración, cefalea, náuseas, vómitos y diarrea.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis/administración:

La dosis debe ajustarse individualmente. Para cada paciente, se debe utilizar la dosis efectiva más baja. Una valoración cuidadosa de la dosis y un régimen de dosificación dividido son necesarios para minimizar el riesgo de hipotensión, convulsiones y sedación. La cantidad diaria total puede dividirse en dosis desiguales, de las cuales la más grande debe tomarse por las noches.

Se recomiendan las siguientes dosificaciones:

Esquizofrenia resistente al tratamiento dosis inicial: 12.5 mg (media tableta de 25 mg) una o dos veces en el primer día, seguido por una o dos tabletas de 25 mg en el segundo día. Si es bien tolerada, la dosis puede entonces aumentarse en incrementos de 25 a 50 mg/día para alcanzar una dosis diaria de 300 mg en el transcurso de 2 a 3 semanas. En adelante, de ser requerido, la dosis diaria puede aumentarse adicionalmente en incrementos de 50 a 100 mg a intervalos de media semana o, preferiblemente, semanales.

Rango de dosis terapéutica: En la mayoría de pacientes, el inicio del efecto antipsicótico ocurre a una dosis diaria de 300 a 450 mg, dados en dos a cuatro dosis divididas. Algunos pacientes requieren dosis diarias más bajas; sin embargo, otros requieren hasta 600 mg.

Dosis máxima: Para obtener el efecto terapéutico óptimo, algunos pacientes pueden requerir dosis más altas; en tales casos, la dosis máxima permisible es 900 mg/día, con incrementos individuales máximos de 100 mg. Es posible un incremento en los efectos adversos (convulsiones en particular) a dosis que excedan 450 mg/día.

Dosis de mantenimiento: Una vez que se ha alcanzado el efecto terapéutico máximo, muchos pacientes pueden ser mantenidos efectivamente a una dosis más baja. Por lo tanto, se recomienda la reducción cuidadosa de la dosis. El tratamiento debe mantenerse por al menos 6 meses. Si la dosis diaria no excede 200 mg, la administración una vez al día por las noches puede ser adecuada.

Descontinuación de la terapia: En el caso de la descontinuación planificada de LEPONEX®, se recomienda que la dosis sea reducida gradualmente sobre un período de 1 a 2 semanas. Si es necesaria la descontinuación abrupta (p.ej. debido a leucopenia), el paciente debe ser monitoreado estrechamente para recurrencia de psicosis y síntomas de rebote colinérgico (p.ej. sudoración incrementada, cefalea, náuseas, vómitos y diarrea).

Reanudación de la terapia: Si han transcurrido más de dos días desde la toma de la última dosis de LEPONEX®, el tratamiento debe ser reanudado con 12.5 mg (media tableta de 25 mg) una o dos veces en el primer día. Si esta dosis es bien tolerada, la valoración al nivel terapéutico puede entonces proceder más rápidamente que lo recomendado para el tratamiento inicial. Sin embargo, la revaloración debe realizarse con precaución extrema en cualquier paciente que haya experimentado previamente paro respiratorio o cardíaco con la dosificación inicial (ver “Otras precauciones”), pero que luego pudieron ser valorados exitosamente a una dosis terapéutica.

Cambio de otro antipsicótico a LEPONEX®: Generalmente, se recomienda que LEPONEX® no sea combinado con otros agentes antipsicóticos. Cuando se inicie la terapia con LEPONEX® en un paciente sometido a terapia antipsicótica oral, se recomienda que – de ser posible – el otro agente antipsicótico sea descontinuado primero reduciendo la dosis sobre un período de aproximadamente una semana. Una vez que el agente antipsicótico haya sido descontinuado completamente por al menos 24 horas, se puede iniciar el tratamiento con LEPONEX® como se describe anteriormente.

Se recomienda una dosis inicial más baja e incrementos más lentos de la dosis para los pacientes con un historial de convulsiones o con trastornos cardiovasculares, renales o hepáticos.

El ajuste de la dosis es necesario en pacientes que reciben medicamentos que interactúan con LEPONEX®, tales como benzodiazepinas, carbamazepina o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ver “Interacciones”).

Reducción (a largo plazo) de comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia y trastorno psicoafectivo:

Los lineamientos de dosificación y administración descritos anteriormente para el uso de LEPONEX® en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento son válidos también cuando LEPONEX® es utilizado en pacientes con esquizofrenia o trastorno psicoafectivo que muestran evidencia de un riesgo a largo plazo de comportamiento suicida recurrente.

Psicosis durante el curso de la enfermedad de Parkinson después de la falla del tratamiento estándar dosis inicial:

La dosis inicial no debe exceder 12.5 mg/día (media tableta de 25 mg), tomada como una dosis única por la noche. Los incrementos subsecuentes a la dosis deben ser por incrementos de 12.5 mg, con no más de dos incrementos por semana hasta un máximo de 50 mg, dosis que no debe ser alcanzada hasta el final de la segunda semana. La dosis diaria total debe ser administrada preferiblemente como una dosis única por las noches.

Dosis de mantenimiento: La dosis efectiva media es usualmente entre 25 y 36.5 mg/día. Si el tratamiento por al menos una semana a una dosis de 50 mg/día no logra suministrar una respuesta terapéutica satisfactoria, la dosis pude aumentarse cuidadosamente por incrementos de 12.5 mg/semana.

Una dosis de 50 mg/día debe excederse solamente en casos excepcionales y no debe excederse nunca la dosis máxima de 100 mg/día.

Los incrementos de la dosis deben limitarse o diferirse si ocurre hipotensión ortostática, sedación excesiva o confusión. La presión sanguínea debe monitorearse durante las primeras semanas de tratamiento.

Cuando ha habido una remisión completa de los síntomas psicóticos por al menos 2 semanas, un incremento en la medicación anti parkinsoniana si la misma es indicada en base del estatus motriz. Si este enfoque resulta en la recurrencia de los síntomas psicóticos, la dosis de LEPONEX® puede aumentarse por incrementos de 12.5 mg/semana hasta un máximo de 100 mg/día, tomados como una dosis única o en dos dosis divididas (ver arriba).

Finalización de la terapia: Se recomienda la reducción gradual de la dosis por pasos de 12.5 mg durante un período de al menos una semana (preferiblemente dos).

El tratamiento debe descontinuarse inmediatamente en el caso de neutropenia o agranulocitosis, como se describe en la sección de Precauciones y advertencias. En esta situación, el monitoreo psiquiátrico estrecho del paciente es esencial, ya que los síntomas pueden recurrir rápidamente.

Instrucciones especiales de dosificación:

Pacientes con enfermedades cardíacas: Los pacientes con enfermedades cardíacas deben iniciar con una dosis baja (1 x 12.5 mg en el primer día). Los incrementos a la dosis deben ser lentos y en incrementos pequeños. El uso en pacientes con trastornos cardiovasculares severos está contraindicado (ver Contraindicaciones).

Pacientes con insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada deben iniciar con una dosis baja (1 x 12.5 mg en el primer día). Los incrementos a la dosis deben ser lentos y en incrementos pequeños.

Pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática deben recibir LEPONEX® solamente con precaución, y la función hepática debe monitorearse regularmente.

Niños y adolescentes: No hay estudios disponibles sobre la seguridad y eficacia de LEPONEX® para niños y adolescentes.

Pacientes de edad avanzada: Se recomienda el tratamiento a una dosis particularmente baja (12.5 mg dados una vez en el primer día), con incrementos subsecuentes a la dosis restringidos a 25 mg/día para pacientes de edad avanzada (≥ 60 años de edad).

Instrucciones para el uso y manejo:

Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requerimientos locales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: La sobredosis masiva, ya sea accidental o con intento suicida, representa un peligro serio para el paciente.

En casos de sobredosis aguda intencional o accidental con LEPONEX® para los cuales hay información sobre el resultado, la mortalidad a la fecha es de aprox. 12%. La mayoría de las fatalidades fueron asociadas con insuficiencia cardíaca o neumonía con aspiración, y ocurrieron a dosis por encima de 2,000 mg. Ha habido reportes de pacientes recuperándose de una sobredosis en exceso de 10,000 mg. Sin embargo, en algunos adultos, principalmente aquellos no previamente expuestos a LEPONEX®, la ingestión de dosis tan bajas como 400 mg condujeron a condiciones comatosas potencialmente mortales y, en un caso, a la muerte. En niños pequeños, la ingestión de 50 a 200 mg resultó en sedación fuerte o coma, sin ser letal.

Signos y síntomas: Somnolencia, letargo, coma, arreflexia; confusión, alucinaciones, agitación, delirio; síntomas extrapiramidales, hiperreflexia, convulsiones; hipersalivación, midriasis, termolabilidad (posibilidad de hipotermia extrema); hipotensión, colapso, taquicardia, arritmia cardíaca (en particular, bloqueo AV y extrasístoles), conducción cardíaca deteriorada; neumonía con aspiración, disnea, depresión respiratoria o insuficiencia respiratoria.

Tratamiento: No hay un antídoto conocido.

Se indican las siguientes medidas no específicas: Lavado gástrico inmediato y repetido, seguido por la administración de carbón activado en el transcurso de seis horas de la ingestión. Es poco probable que la diálisis peritoneal y hemodiálisis sean efectivas.

Cuidados intensivos cardiorrespiratorios (ECG, monitoreo continuo). Monitoreo continuo del balance electrolítico y ácido-base.

Diálisis peritoneal o hemodiálisis en el caso de oliguria o anuria (aunque esto no incrementará significativamente la tasa de eliminación en vista de la alta unión a proteínas del medicamento).

Algunos síntomas pueden responder al tratamiento médico, de la siguiente manera:

Efectos anticolinérgicos: Los agentes parasimpaticomiméticos fisostigmina (cruza la barrera sangre-cerebro), piridostigmina o neostigmina.

Arritmia: Potasio, bicarbonato de sodio o digitalis, dependiendo de los síntomas; quinidina y procainamida están contraindicados.

Hipotensión: Infusión de albumina o expansores de plasma. Dopamina y angiotensina son los estimulantes circulatorios más efectivos.

Contraindicados: Adrenalina y otros beta-simpaticomiméticos están contraindicados (pueden incrementar la vasodilatación adicional).

Convulsiones: Diazepam I.V. o fenitoína a I.V. lenta; los barbitúricos de acción prolongada están contraindicados.

El paciente debe ser monitoreado por al menos 5 días debido a la posibilidad de reacciones retrasadas.

Propiedades/Acciones:

Código ATC: N05AH02

PRESENTACIÓN:

Tamaños de empaque:

Caja de 1,2,3,4 y 5 blísters x 10 comprimidos c/u + inserto No se comercializarán todos los tamaños de envases.

Fabricante

Madaus gmbh,

Lütticher Strasse 553842 Troisdorf Alemania

Importado y Distribuido por:

ASPENPHARMA S.A.

Quito - Ecuador

Información revisada por última vez

Mayo de 2019.

Versión: Jul-2024

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Almacenamiento: No conservar a temperatura superior a 30 °C.

LEPONEX® no debe ser utilizado después de la fecha marcada como “EXP” en el empaque. LEPONEX® debe mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños.