COMPOSICIÓN:

Cada comprimido recubierto de APIXABAN ELEA de 2,5 mg contiene:
Apixaban 2,5 mg
Excipientes: Lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, Opadry II 85F28751 blanco (*), col. Óxido de hierro amarillo.
(*): Componentes del Opadry II 85F28751 blanco: alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado; polietilenglicol; talco; dióxido de titanio.
Cada comprimido recubierto de APIXABAN ELEA de 5 mg contiene: Apixaban 5 mg. Excipientes: Lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, Opadry II 85F28751 blanco (*), col. Óxido de hierro rojo.
(*): Componentes del Opadry II 85F28751 blanco: alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado; polietilenglicol; talco; dióxido de titanio.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones:

Acción terapeútica: Inhibidor del factor Xa

Código ATC: B01 AF02.

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.

Prevención del accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como ACV

o accidente isquémico transitorio (AIT) previos; edad ≥ 75 años; hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardiaca sintomática (≥ Clase 2 escala NYHA).

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y del tromboembolismo pulmonar (TEP), y prevención de las recurrencias de la TVP y del TEP en pacientes adultos.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS:

Propiedades farmacológicas:

Mecanismo de acción: Apixaban es un potente inhibidor oral reversible, directo y altamente selectivo del factor Xa. No requiere antitrombina III para la actividad antitrombótica. Apixaban inhibe el factor Xa libre y ligado al coágulo, y la actividad protombinasa. No tienen efectos directos sobre la agregación plaquetaria sino que inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el factor Xa, Apixaban previene tanto la formación de trombina como la formación de trombos.

Farmacodinamia: Los efectos farmacodinámicos de Apixaban reflejan el mecanismo de acción (inhibición del factor Xa). Como resultado de la inhibición del factor Xa, Apixaban, prolonga las pruebas de coagulación como el tiempo de protrombina (TP), la razón internacional normatizada (RIN) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT). Los cambios observados en estas pruebas de coagulación con el uso de la dosis terapéutica son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad. No se recomiendan para evaluar los efectos farmacodinámicos de Apixaban. Apixaban también ha demostrado la actividad anti-Factor Xa de forma evidente por la disminución de la actividad enzimática del Factor Xa en múltiples kits comerciales anti-Factor Xa, aunque los resultados difieren entre los kits.

En pacientes que toman Apixaban para la prevención del TEV después de cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, los resultados demuestran una fluctuación de menos de 1,6 veces en la actividad anti-factor Xa máxima a mínima. En pacientes con fibrilación auricular no valvular que toman Apixaban para la prevención de un evento cerebrovascular y de la embolia sistémica, los resultados demuestran una fluctuación de menos de 1,7 veces en la actividad anti-factor Xa máxima a mínima. En pacientes que toman Apixaban para el tratamiento de la TVP y del TEP o prevención de las recurrencias de la TVP y TEP, los resultados demuestran una fluctuación menor de 2,2 veces entre los niveles máximos y mínimos.

Farmacocinética:

Absorción: la biodisponibilidad absoluta de Apixaban es aproximadamente del 50% para dosis de hasta 10 mg. Apixaban se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmax) 3 a 4 horas después de tomar el comprimido. La ingesta de alimentos no afecta el ABC ni la Cmax de Apixaban a dosis de 10 mg. Apixaban puede tomarse con o sin alimentos.

Apixaban muestra una farmacocinética lineal con incrementos proporcionales a la dosis cuando se administra a dosis orales de hasta 10 mg. Con dosis mayores o iguales a 25 mg, Apixaban presenta una absorción limitada por la disolución, con biodisponibilidad reducida. Después de la administración oral de 10 mg de apixaban como 2 comprimidos triturados de 5 mg disueltos en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la exposición después de administración oral de 2 comprimidos completos de 5 mg. Después de la administración oral de 10 mg de Apixaban como 2 comprimidos triturados de 5 mg en 30 g de puré de manzana, la Cmax y el ABC fueron el 20% y 16% inferior, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos completos de 5 mg. La reducción en la exposición no se considera clínicamente relevante.

Teniendo en cuenta el predecible perfil farmacocinético de Apixaban proporcional a la dosis, los resultados de biodisponibilidad obtenidos de los estudios realizados son aplicables a dosis menores de apixaban.

Distribución: la unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 87%. El volumen de distribución (VD) es de aproximadamente 21 litros.

Biotransformación y eliminación: Apixaban tienen múltiples vías de eliminación. De la dosis de Apixaban administrada en humanos se recuperó aproximadamente el 25% como metabolitos, y la mayor parte se eliminó en las heces. La excreción renal de apixaban supone aproximadamente el 27% de la depuración total. Se observaron contribuciones adicionales de excreción biliar e intestinal directa en los ensayos clínicos y no clínicos, respectivamente. Apixaban tiene una depuración total de alrededor de 3,3 l/h y una vida media de aproximadamente 12 horas.

Las principales rutas de biotransformación son O-demetilación e hidroxilación en la fracción 3- oxopiperidinil. Apixaban es metabolizado principalmente por el CYP3A4/5 con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, y 2J2. Apixaban es un sustrato de las proteínas transportadoras como la gp-P y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: La insuficiencia renal no causó ningún impacto sobre la concentración máxima de Apixaban. Se observó un aumento de la exposición de Apixaban correlacionado con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones de clarence de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (clearence de creatinina de 51-80 ml/min), moderada (clearence de creatinina de 30-50 ml/min), o grave (clearence de creatinina de 15-29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de Apixaban (ABC) aumentaron el 16, 29 y 44 % respectivamente, comparado con personas con clearence de creatinina normal. La insuficiencia renal no tuvo ningún efecto manifiesto sobre la relación entre la concentración plasmática y la actividad anti-factor Xa de Apixaban.

Pacientes con insuficiencia hepática: En un ensayo comparando 8 sujetos con insuficiencia hepática leve, con una puntuación de Child Pugh A de 5 (n=6) y de 6 (n=2) y 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada, con una puntuación de Child Pugh B de 7 (n=6) y de 8 (n=2), con 16 individuos control sanos, ni la farmacocinética ni la farmacodinamia de una dosis única de 5 mg de Apixaban se vieron alteradas en los sujetos con insuficiencia hepática. Los cambios en la actividad anti-factor Xa y en la RIN fueron comparables entre los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada y los sujetos sanos. Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (más de 65 años) presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del ABC que fueron aproximadamente un 32% superiores y sin diferencia en Cmax.

Sexo: La exposición a Apixaban fue aproximadamente un 18% más alta en mujeres que en hombres.

Origen étnico: Los resultados de los ensayos de Fase I no mostraron diferencias significativas en la farmacocinética de Apixaban entre individuos blancos, caucásicos, asiáticos, negros y afroamericanos. Los resultados de análisis farmacocinéticos poblacional en pacientes que recibieron Apixaban fueron generalmente coincidentes con los resultados de los ensayos de Fase I.

Peso corporal: La comparación de la exposición de Apixaban en sujetos con peso corporal de 65 a 85 kg con sujetos de más de 120 kg objetivó una exposición 30% menor aproximadamente en estos últimos. En el caso de los sujetos con un peso corporal menor a 50 kg se objetivó una exposición 30% mayor.

Relación farmacocinética / farmacodinámica: Se ha evaluado la relación farmacocinética / farmacodinamia (PK/PD) entre la concentración plasmática de Apixaban y diversas variables PD (actividad anti-factor Xa, RIN, TP y aPTT) después de la administración de un amplio rango de dosis (de 0,5 a 50 mg). La relación entre la concentración de Apixaban y la actividad anti-Factor Xa es a través de un modelo lineal. La relación PK/PD observada en pacientes que recibieron Apixaban fue coherente con la relación establecida en individuos sanos.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o algunos de los excipientes.

• Sangrado activo, clínicamente significativo.

• Hepatopatía, asociada a trastornos de la coagulación que conlleve riesgo de sangrado clínicamente relevante.

• Lesión o patología con mayor riesgo de sangrado significativo cómo: úlcera gastrointestinal existente o reciente; problemas oncológicos con alto riesgo de sangrado; daño cerebral o espinal reciente; cirugía del sistema nervioso central u oftálmica reciente; hemorragia intracraneal reciente; existencia (o alta sospecha) de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares; o grandes anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales.

• Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante como heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular, derivados de heparinas, otros anticoagulantes orales (tanto los antivitamina K cómo los más recientes), excepto en circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante o cuando las utilicen heparinas no fraccionadas a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter central venoso o arterial.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos sobre la utilización de Apixaban en mujeres embarazadas. Los ensayos en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva. No se recomienda Apixaban durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si Apixaban o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles en los ensayos con animales han mostrado que Apixaban se excreta en la leche. En la leche de ratas se observó una alta relación de leche/plasma materno (Cmax alrededor de 8, ABC alrededor de 30) posiblemente debido al transporte activo en la leche. No se puede excluir un riesgo en recién nacidos y lactantes. Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o si interrumpir/suspender el tratamiento con Apixaban.

Fertilidad: En los ensayos con animales a los que se les administró Apixaban no se observaron efectos sobre la fertilidad.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Apixaban no tiene ninguna influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones en la fertilidad: Los datos de la investigación preclínica no revelan ningún peligro especial para los humanos de acuerdo a los estudios de toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogénesis, fertilidad y desarrollo embriofetal, toxicidad en animales jóvenes y seguridad farmacológica. Los efectos principales que se observaron en los estudios de toxicidad en dosis repetidas fueron aquellos relacionados a la acción farmacodinámica del Apixaban en los parámetros de la coagulación. El aumento en la tendencia del sangrado fue mínimo o inexistente. Sin embargo este resultado debe interpretarse con cautela al ser extrapolado a los humanos puesto que pueden ser especies con una sensibilidad menor a la droga.

En los estudios con animales no se observaron efectos sobre la fertilidad.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de Apixaban se ha investigado en 7 ensayos clínicos fase III incluyendo más de 21.000 pacientes; más de 5.000 pacientes en estudios de prevención del TEV, más de 11.000 pacientes en estudios de FANV y más de 4.000 pacientes en estudios de tratamiento de TEV, con una exposición total media de 20 días, 1,7 años y 221 días respectivamente. Las reacciones adversas frecuentes fueron hemorragias, contusiones, epistaxis y hematomas. En estudios de prevención del TEV, en total el 11% de los pacientes tratados con 2,5 mg de Apixaban dos veces al día presentaron reacciones adversas. La incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrados con Apixaban fue de un 10% en los estudios de Apixaban frente a enoxaparina. En los estudios de FANV, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrado con Apixaban fue del 24,3% en el estudio de Apixaban frente a warfarina y de un 9,6% en el estudio de Apixaban frente a ácido acetilsalicílico. En el estudio de Apixaban frente a warfarina, la incidencia de sangrado gastrointestinal mayor ISTH (incluyendo sangrado gastrointestinal superior, inferior y rectal) con Apixaban fue de 0,76%/año. La incidencia de sangrado intraocular mayor ISTH con Apixaban fue 0,18%/año. En los estudios de tratamiento de TEV, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrado con Apixaban fue de 15,6% en el estudio de Apixaban frente a warfarina y del 13,3% en el estudio de Apixaban frente a placebo.

Tabla de reacciones adversas: En la tabla siguiente se presentan las reacciones adversas según la clasificación de sistemas y órganos y según la frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100); raras (≥ 1/10000 y < 1/1000); muy raras (< 1/10000); desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles) para la prevención del TEV, la FANV y el tratamiento de TEV, respectivamente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp: La administración concomitante de Apixaban con ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A4 y de la P-gp, aumentó 2 veces el ABC de Apixaban y aumentó 1,6 veces la Cmax media de Apixaban. No se recomienda utilizar Apixaban en aquellos pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp como los antimicóticos azólicos (ejemplo: ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo ritonavir).

Es de esperar que principios activos que no se consideran inhibidores potentes ni de CYP3A4 ni de la P-gp (por ejemplo diltiazem, naproxeno, amiodarona, verapamilo, y quinidina) aumenten en menor grado la concentración plasmática de Apixaban. De hecho, diltiazem (360 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor débil de la P-gp, aumentó 1,4 veces el ABC de Apixaban y aumentó 1,3 veces la Cmax. Naproxeno (500 mg en única dosis), un inhibidor de la P-gp pero no del CYP3A4, aumentó 1,5 veces y 1,6 veces el ABC y la Cmax de Apixaban, respectivamente. No es necesario ningún ajuste de dosis de Apixaban en administración concomitante con inhibidores menos potentes del CYP3A4 y/o la P-gp.

Inductores del CYP3A4 y de la P-gp: La administración concomitante de Apixaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la P-gp, produjo disminuciones aproximadas del 54% y 42% en el ABC y en la Cmax, respectivamente. El uso concomitante de Apixaban con otros inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) también puede causar una disminución en la concentración plasmática de Apixaban. No es necesario ningún ajuste de dosis durante el tratamiento concomitante con dichos medicamentos. No obstante, en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp, Apixaban se debe utilizar con precaución para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para la prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes con FANV y para la prevención de las recurrencias de la TVP y del TEP. No se recomienda Apixaban para el tratamiento de la TVP y tratamiento del TEP en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp, ya que la eficacia se puede ver comprometida.

Anticoagulantes, inhibidores de la agregación plaquetaria y AINEs

Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver contraindicaciones).

Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con Apixaban (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa.

No hubo interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas evidentes cuando se administró Apixaban con 325 mg de AAS una vez al día.

La administración concomitante con clopidogrel (75 mg una vez al día) o con el tratamiento combinado de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de AAS una vez al día, o con prasugrel (60 mg seguidos de 10 mg una vez al día) en ensayos de Fase I no mostró un aumento relevante en los parámetros estándar del tiempo de sangrado ni mayor inhibición de la agregación plaquetaria, en comparación con la administración de estos medicamentos antiplaquetarios sin Apixaban. El aumento de los valores en las pruebas de coagulación (TP, RIN, y aPTT) fue consistente con los efectos del Apixaban solo.

Naproxeno (500 mg), un inhibidor de la P-gp, aumentó el ABC y la Cmax de apixaban 1,5 y 1,6 veces, respectivamente. Se observaron los correspondientes aumentos en las pruebas de coagulación de Apixaban. No se observaron cambios en el efecto de naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico y tampoco se observó ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de Apixaban y naproxeno. A pesar de estos datos, puede haber individuos con una respuesta farmacodinámica más pronunciada cuando se coadministran fármacos antiplaquetarios con Apixaban.

Este medicamento se debe administrar con precaución cuando se coadministra con AINEs (incluido el AAS) porque estos medicamentos generalmente aumentan el riesgo de sangrado. Se notificó un aumento significativo en el riesgo de sangrado con la administración triple de Apixaban, AAS y clopidogrel en un ensayo clínico en pacientes con síndrome coronario agudo. No se recomienda el uso concomitante de Apixaban con medicamentos asociados con sangrados graves, como: agentes trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por ejemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrano, y sulfinpirazona.

Otros tratamientos concomitantes: No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró Apixaban con atenolol o famotidina. La administración concomitante de 10 mg de Apixaban con 100 mg de atenolol no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de Apixaban. Después de la administración concomitante de los dos medicamentos el ABC y la Cmax de Apixaban fueron el 15% y 18% más bajos que cuando se administró Apixaban solo. La administración de 10 mg de Apixaban con 40 mg de famotidina no produjo ningún efecto sobre el AUC o la Cmax de Apixaban.

Efecto de Apixaban sobre otros medicamentos: Los ensayos in vitro de Apixaban no mostraron ningún efecto inhibidor sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50>45 M) y mostraron un bajo efecto inhibidor sobre la actividad del CYP2C19 (IC50>20 μM) con concentraciones que son significativamente mayores a las concentraciones plasmáticas máximas observadas en los pacientes. Apixaban no indujo al CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentración de hasta 20 μM. Por lo tanto, no es de esperar que Apixaban altere la eliminación metabólica de los medicamentos administrados concomitantemente que se metabolizan por estas enzimas. Apixaban no es un inhibidor significativo de la P-gp.

En los ensayos en individuos sanos Apixaban no alteró significativamente la farmacocinética de digoxina, naproxeno o atenolol.

La administración de carbón activado reduce la exposición a Apixaban.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones:

Riesgo de hemorragia: Como con cualquier anticoagulante, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman Apixaban y muestren cualquier signo de sangrado. Se recomienda utilizar con precaución en situaciones clínicas con un riesgo aumentado de hemorragia (ver contraindicaciones). Se debe interrumpir la administración de Apixaban en el caso de una hemorragia grave. Aunque el tratamiento con esta especialidad medicinal no requiere una monitorización rutinaria de exposición a Apixaban, un ensayo cuantitativo anti-factor Xa calibrado puede ser útil en situaciones excepcionales en las que conocer esta exposición a Apixaban permite ayudar en decisiones clínicas, por ejemplo, sobredosis y cirugía de emergencia.

Interacción con otros medicamentos que afectan a la hemostasia: Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver contraindicaciones). El uso concomitante de Apixaban con agentes antiagregantes plaquetarios puede aumentar el riesgo de sangrado. Se debe tener cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo ácido acetilsalicílico.

Después de una cirugía no se recomienda el uso concomitante de Apixaban con otros inhibidores de la agregación plaquetaria. En pacientes con FANV y condiciones que requieran mono o doble terapia con fármacos antiplaquetarios, se debe hacer una cuidadosa evaluación de los potenciales beneficios frente a los potenciales riesgos antes de coadministrar este medicamento puesto que en un ensayo clínico con pacientes fibrilados, el uso concomitante de AAS incrementó las tasas de sangrado mayor con respecto a las de apixaban, de un 1,8% al año a un 3,4% al año, y aumentó el riesgo de sangrado con respecto al de warfarina, de un 2,7% al año a un 4,6% al año. En otro ensayo clínico efectuado en pacientes de alto riesgo tras un síndrome coronario agudo caracterizados por múltiples comorbilidades cardiacas y no cardiacas, y que recibieron AAS solo o combinación de AAS con clopidogrel, se observó un aumento significativo del riesgo de sangrado mayor para Apixaban (5,13% al año) en comparación con el placebo (2,04% al año).

Uso de fármacos trombolíticos para el tratamiento del ACV isquémico agudo

Hay experiencia muy limitada con el uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del ACV isquémico agudo en pacientes a los que se administró Apixaban.

Pacientes con prótesis valvulares cardiacas: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Apixaban en pacientes con prótesis valvulares cardiacas, con o sin fibrilación auricular. Por tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en estos pacientes.

Cirugía y procedimientos invasivos: Apixaban se debe discontinuar al menos 48 horas antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo moderado o elevado de sangrado. Esto incluye intervenciones para las que no puede excluirse la probabilidad de sangrado clínicamente significativo, o para las que el riesgo de sangrado es inaceptable.

Apixaban se debe discontinuar al menos 24 horas antes de la cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo bajo de sangrado. Esto incluye intervenciones para las cuales se espera que cualquier sangrado producido sea mínimo, no-crítico por la localización o fácilmente controlable.

Si no se puede retrasar la cirugía o los procedimientos invasivos, se deben tomar las precauciones apropiadas, teniendo en consideración el riesgo aumentado de sangrado. Este riesgo de sangrado se debe sopesar con respecto a la urgencia de la intervención.

Posteriormente Apixaban se debe reiniciar tan pronto como sea posible, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasia adecuada.

Interrupción temporal: La interrupción de anticoagulantes, incluyendo Apixaban, por motivos de sangrado activo, cirugía electiva, o procedimientos invasivos coloca a los pacientes en un riesgo aumentado de trombosis. Deben evitarse periodos sin tratamiento y si la anticoagulación con Apixaban debe discontinuarse temporalmente por cualquier razón, el tratamiento debe reinstaurarse lo antes posible.

Anestesia espinal/epidural o punción lumbar: Cuando se utiliza la anestesia epidural o espinal o se realiza una punción lumbar o epidural, los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas tienen riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal, que puede causar parálisis a largo plazo o permanente. El riesgo de estos eventos puede verse aumentado por el empleo postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o por la administración concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia. Los catéteres epidurales o intratecales permanentes deben retirarse al menos 5 horas antes de la dosis inicial de Apixaban. El riesgo también puede verse aumentado por la punción epidural o espinal traumática o repetida. Debe controlarse frecuentemente la presencia de signos y síntomas de deterioro neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de extremidades inferiores, disfunción intestinal o vesical). Si se observa compromiso neurológico, es necesario un diagnóstico y un tratamiento urgente. Antes de la intervención epidural o espinal, el médico debe valorar el beneficio potencial frente al riesgo en los pacientes en tratamiento con anticoagulantes o que van a recibir medicamentos anticoagulantes como tromboprofilaxis. No hay experiencia clínica sobre el uso de Apixaban con catéteres intratecales o epidurales permanentes. En caso de ser necesarios y en base a los datos farmacocinéticos, debería transcurrir un intervalo de 20- 30 horas (es decir 2 veces la semivida de eliminación) entre la última dosis de Apixaban y la retirada del catéter, y como mínimo debería omitirse una dosis antes de la retirada del catéter. La siguiente dosis de Apixaban debe administrarse al menos 5 horas después de la retirada del catéter. Como con todos los nuevos medicamentos anticoagulantes, se dispone de limitada experiencia en bloqueo epidural o espinal y por tanto se recomienda extremar la precaución cuando se utilice Apixaban en presencia de bloqueo.

Pacientes con TEP hemodinámicamente inestables o pacientes que requieran trombolisis o embolectomía pulmonar

Apixaban no está recomendado como una alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con tromboembolismo pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que puedan ser sometidos a trombolisis o embolectomía pulmonar, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia de Apixaban en estas situaciones clínicas.

Pacientes con cáncer activo: No se ha establecido la eficacia y seguridad de Apixaban en el tratamiento de la TVP, tratamiento del TEP y prevención de recurrencias de la TVP y del TEP en pacientes con cáncer activo.

Pacientes con insuficiencia renal: Datos clínicos limitados indican que las concentraciones plasmáticas de Apixaban aumentan en pacientes con insuficiencia renal severa (clearence de creatinina de 15-29 ml/min), lo que puede llevar un riesgo aumentado de sangrado.

Para la prevención del TEV en pacientes sometidos a cirugía electiva de cadera o rodilla, tratamiento de TVP, tratamiento del TEP y prevención de recurrencias de TVP y ETP, Apixaban debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa (clearence de creatinina de 15-29 ml/min).

Para la prevención del ACV y embolia sistémica en pacientes con FANV, los pacientes con insuficiencia renal severa (clearence de creatinina de 15-29 ml/min), y pacientes con creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl, asociada a edad ≥ 80 años o peso corporal ≤ 60 kg deben recibir una dosis menor de Apixaban, de 2,5 mg administrados dos veces al día. En pacientes con clearence de creatinina < 15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica y por tanto Apixaban no está recomendado.

Pacientes de edad avanzada: Con el aumento de la edad puede aumentar el riesgo de hemorragias. También, la administración conjunta de Apixaban con AAS se debe realizar con precaución en pacientes de edad avanzada, a causa del potencial aumento en el riesgo de sangrado.

Peso corporal: Un peso corporal ≤ 60 kg, puede aumentar el riesgo de sangrado.

Pacientes con insuficiencia hepática: Apixaban está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente relevante (ver contraindicaciones).

No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B). Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas (GOT/GPT >2xLSN) o bilirrubina total ≥1,5xLSN. Por tanto, Apixaban debe utilizarse con precaución en esta población. Antes de iniciar el tratamiento con Apixaban, se debe medir la función hepática.

Interacción con los inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y de la glicoproteína P (P-gp): No se recomienda el uso de Apixaban en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, tales como antimicóticos azólicos (p.ej. ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden duplicar la exposición a Apixaban o aumentarla aun más en presencia de factores adicionales que aumentan la exposición a Apixaban (por ejemplo insuficiencia renal severa).

Interacción con los inductores del CYP3A4 y de la P-gp: La administración concomitante de Apixaban con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) puede causar una reducción de aproximadamente 50% en la exposición a Apixaban. En los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp se aplica las siguientes recomendaciones: para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para la prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes con FANV y para la prevención de las recurrencias de la TVP y del TEP, Apixaban se debe usar con precaución; para el tratamiento de la TVP y tratamiento del TEP, no se debe utilizar Apixaban ya que la eficacia se puede ver comprometida.

Cirugía de fractura de cadera: No se ha estudiado Apixaban en ensayos clínicos con pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera para evaluar la eficacia y seguridad en estos pacientes. Por lo tanto, no se recomienda Apixaban en estos pacientes.

Parámetros de laboratorio: Las pruebas de coagulación [ej. tiempo de protrombina (TP), RIN y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)] se vieron afectadas como se esperaba, debido al mecanismo de acción de Apixaban. Los cambios observados en estas pruebas de coagulación utilizando la dosis terapéutica son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad.

Información acerca de los excipientes: Esta especialidad medicinal contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de mala absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y modo de administración: Prevención del TEV en cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

La dosis recomendada de Apixaban es de 2,5 mg administrados dos veces al día por vía oral. La dosis inicial debe tomarse entre 12 y 24 horas después de la intervención quirúrgica.

Para decidir el momento de administración en esta ventana de tiempo, los médicos deben considerar tanto los beneficios potenciales de un inicio temprano en el tratamiento para la profilaxis del TEV como el riesgo de sangrado post-quirúrgico.

En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera la duración recomendada del tratamiento es de 32 a 38 días.

En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla la duración recomendada del tratamiento es de 10 a 14 días.

Prevención del ACV y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular (FANV)

La dosis recomendada de Apixaban es de 5 mg administrados dos veces al día por vía oral.

En pacientes con al menos dos de las siguientes características se debe considerar una reducción de la dosis: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg, creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl. En estos casos la dosis recomendada de Apixaban es 2,5 mg administrados dos veces al día.

El tratamiento debe continuarse a largo plazo.

Tratamiento de la TVP, tratamiento del TEP y prevención de las recurrencias de la TVP y del TEP La dosis recomendada de Apixaban para el tratamiento de la TVP aguda y del TEP es de 10 mg dos veces al día por vía oral, durante los primeros 7 días, seguida de 5 mg dos veces al día por vía oral.

De acuerdo con las guías médicas disponibles, la duración corta del tratamiento (como mínimo de 3 meses) se debe basar cuando existen factores de riesgo transitorios (por ej. cirugía reciente, traumatismo, inmovilización).

La dosis recomendada de Apixaban para la prevención de las recurrencias de la TVP y del TEP es de 2,5 mg dos veces al día por vía oral (después de completar 6 meses de tratamiento con Apixaban 5 mg dos veces al día o con otro anticoagulante).

La duración del tratamiento global se debe individualizar después de una evaluación minuciosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia.

Dosis omitidas: Si se omite una dosis, se debe tomar el comprimido de Apixaban inmediatamente y posteriormente continuar con la toma dos veces por día.

Cambio de tratamiento: El cambio de tratamiento con los anticoagulantes de uso parenteral a Apixaban (y viceversa): se puede hacer en la siguiente dosis programada (ver interacciones con otros medicamentos)). Estos medicamentos no se deben administrar simultáneamente.

Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a Apixaban: cuando se cambie el tratamiento de AVK a Apixaban, se debe interrumpir el tratamiento con warfarina o acenocumarol e iniciarse el tratamiento con Apixaban cuando la RIN sea < 2.

Cambio de tratamiento con Apixaban a AVK: cuando cambie el tratamiento con Apixaban a AVK, se debe continuar con la administración de Apixaban durante al menos dos días después de empezar el tratamiento con AVK. Después de 2 días de administración conjunta de Apixaban con AVK, se debe medir la RIN antes de la próxima dosis programada de Apixaban. Se debe continuar con la administración conjunta hasta que la RIN sea ≥ 2.

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (clearence de creatinina de 15-29 ml/min) aplican las siguientes recomendaciones: a) Para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para el tratamiento de la TVP, tratamiento del TEP y prevención de las recurrencias de la TVP y del TEP, Apixaban se debe usar con precaución. B) Para la prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes con FANV, los pacientes deben recibir una dosis menor de Apixaban, de 2,5 mg dos veces al día. Los pacientes con creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl asociada a edad ≥ 80 años o peso corporal ≤ 60 kg deben recibir una dosis menor de Apixaban, de 2,5 mg administrados dos veces al día. En pacientes con clearence de creatinina < 15 mL/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica y por tanto no se recomienda Apixaban.

Insuficiencia hepática: Apixaban está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de sangrado. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B); en estos pacientes no es necesario ningún ajuste de dosis.

En pacientes con alteraciones de las enzimas hepáticas, Apixaban debe utilizarse con precaución. Antes de iniciar el tratamiento con Apixaban se debe medir la función hepática.

Peso corporal: Prevención de TEV y tratamiento/prevención de recurrencias de la TVP y TEP, no se requiere ajuste de dosis.

En la FANV, no se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis.

Género: No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes de edad avanzada: Prevención de TEV y tratamiento/prevención de recurrencias de la TVP y TEP, no se requiere ajuste de dosis.

En la FANV, no se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis.

Cardioversión: Ante la cardioversión en el escenario de una FANV, los pacientes pueden continuar con Apixaban mientras están siendo cardiovertidos.

Población pediátrica: Puesto que se dispone de datos, no se ha establecido la seguridad y eficacia de Apixaban en niños y adolescentes menores de 18 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: No se dispone de un antídoto para Apixaban. Una sobredosis de Apixaban puede producir un riesgo más elevado de sangrado. En caso de producirse complicaciones hemorrágicas, se debe interrumpir el tratamiento e investigar el origen del sangrado. Debe considerarse la instauración del tratamiento apropiado (por ejemplo, hemostasia quirúrgica o la transfusión de plasma fresco congelado). En los ensayos clínicos controlados, tras administrar Apixaban por vía oral a individuos sanos a dosis de hasta 50 mg diarios durante un periodo de 3 a 7 días (25 mg dos veces al día durante 7 días o 50 mg una vez al día durante 3 días) no hubo ninguna reacción adversa clínicamente relevante.

En voluntarios sanos, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas después de la ingestión de una dosis de 20 mg de Apixaban redujo el ABC de Apixaban en un 50% y 27% respectivamente, y no tuvo impacto en la Cmax. La vida media de eliminación de Apixaban disminuyó de 13,4 horas cuando se administró Apixaban solo a 5,3 horas y 4,9 horas respectivamente, cuando se administró carbón activado a las 2 y 6 horas de la administración de Apixaban.

Por tanto, la administración de carbón activado puede utilizarse para manejar la sobredosis o ingestión accidental de Apixaban.

Si el sangrado pusiera en peligro la vida del paciente y no se pudiera controlar con las medidas anteriores, puede considerarse la administración de factor VIIa recombinante. Debe considerarse la redosificación del factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría del sangrado.

Dependiendo de la disponibilidad local, se debe considerar la posibilidad de consultar a un experto en coagulación en caso de sangrados mayores.

PRESENTACIONES

APIXABAN 2,5 mg: Envases conteniendo 60 Comprimidos recubiertos: 6 blisters de 10 comprimidos recubiertos cada uno o 4 blisters de 15 comprimidos recubiertos cada uno.

APIXABAN 5 mg: Envase conteniendo x 60 comprimidos recubiertos. Envases conteniendo 60 Comprimidos recubiertos: 6 blisters de 10 comprimidos recubiertos cada uno o 4 blisters de 15 comprimidos recubiertos cada uno.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Condiciones de conservacion y almacenamiento: Conservar a temperatura entre 15º C y 30°C, en su envase original protegido de la luz y la humedad.

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