COMPOSICIÓN:

ROSLIFEN® 10/135:
Cada CÁPSULA contiene:
Rosuvastatina 10 mg
Fenobrato 135 mg

ROSLIFEN® 20/135:
Cada CÁPSULA contiene:
Rosuvastatina 20 mg
Fenobrato 135 mg
Excipientes: polivinilpirrolidona K30, lauril sulfato de sodio, lactosa monohidratada, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal
Código ATC: C10BA09: Agentes modicadores de lípidos. Combinaciones de varios agentes modicadores de lípidos

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Acción terapeútica:

Inhibidor de la HMG-CoA reductasa (rosuvastatina) y fibrato, agente modicador de lípidos, simple (fenofibrato).

lndicaciones:

Está indicado, junto con una dieta apropiada, para el tratamiento de la dislipemia en pacientes con dislipidemia mixta primaria (Fredickson Tipo II), o asociada a síndrome metabólico o hipercolesterolemia primaria con el objetivo de lograr una reducción de los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos y un aumento del colesterol HDL. El tratamiento debe instaurarse únicamente cuando ha fracasado el tratamiento no farmacológico higiénico-dietético y siempre que se considere necesario el uso de dos fármacos hipolipemiantes para lograr un adecuado control lipídico.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS:

Farmacodinamia:

Rosuvastatina: Es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima que limita la velocidad, la cual convierte la coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutarilo en mevalonato, un precursor para el colesterol. El sitio principal de acción de la rosuvastatina es el hígado, el órgano blanco para reducir el colesterol. La rosuvastatina aumenta la cantidad de receptores LDL hepáticos sobre la superficie celular, mejorando la captación y catabolismo de LDL e inhibe la síntesis hepática de VLDL, por lo cual reduce la cantidad total de partículas VLDL y LDL.

Fenofibrato: El fenofibrato aumenta la lipólisis y la eliminación de partículas ricas en triglicéridos por estimulación de la lipoproteína lipasa y por reducción de la producción de apolipoproteína C-3, uno de sus principales inhibidores. Como resultado de esta acción, se produce una disminución de las lipoproteínas de baja densidad, VLDL y LDL, y aumenta la fracción de colesterol HDL. De esta manera se reduce la relación colesterol total/colesterol HDL, con lo que mejora la distribución del colesterol plasmático. También se produce, concomitantemente, una disminución significativa de la trigliceridemia, del orden del 40-50%. Al cabo de un tratamiento prolongado, se observa un incremento de las apolipoproteínas A1 (Apo A1) y Apo A2 y descenso de las Apo B, con la consiguiente mejoría de la relación Apo A1/Apo B, uno de los marcadores de riesgo aterogénico. Por otra parte, el fenofibrato presenta una acción uricosúrica, con lo cual genera una reducción de la uricemia, que suele encontrarse elevado en ciertas hiperlipoproteinemias.

Farmacocinética:

Rosuvastatina: Las concentraciones plasmáticas máximas de rosuvastatina se logran aproximadamente después de 5 horas de administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20%. La rosuvastatina es captada extensivamente a través del hígado, que es el sitio principal de la síntesis del colesterol y clearance de C-LDL. El volumen de distribución es de alrededor de 134 L. Aproximadamente el 90% de rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La rosuvastatina posee un metabolismo limitado (del 10% aprox.) en especial en el metabolito N-desmetilo y el metabolito lactona. El metabolito N-desmetilo es aproximadamente un 50% menos activo que rosuvastatina, mientras que la forma de lactona se considera clínicamente inactiva. Rosuvastatina representa más del 90% de la actividad del inhibidor de la HMG-CoA reductasa circulante. Aproximadamente el 90% se excreta como droga inalterada en las heces y la parte restante se excreta en la orina. La vida media de eliminación plasmática es de aproximadamente 19 horas. La vida media de eliminación no aumenta con dosis más elevadas.

Fenofibrato: El producto inalterado no se encuentra a nivel plasmático. El metabolito plasmático mayor es el ácido fenofíbrico. Se alcanza una concentración plasmática máxima al cabo de 5 horas de su ingestión. Esta tasa es estable a lo largo de los tratamientos prolongados. El ácido fenofíbrico está fuertemente asociado a la albúmina plasmática y puede desplazar las antivitaminas K de los lugares de fijación proteínicos y potenciar su efecto anticoagulante. La semi-vida plasmática de eliminación del ácido fenofíbrico es aproximadamente 20 horas. La eliminación se realiza esencialmente por vía urinaria: 70% en 24 horas, 88% en 6 días, al final de los cuales alcanza el 93% de eliminación en orina y heces. El fenobrato se elimina mayoritariamente en forma de ácido fenofíbrico y de su derivado glucuroconjugado. Estudios cinéticos, después de dosis repetidas, permiten armar que el producto no se acumula. El ácido fenofíbrico no se elimina en el curso de la hemodiálisis.

CONTRAINDICACIONES:

Rosuvastatina:

Está contraindicado en pacientes con:

- Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

- Enfermedad hepática activa incluyendo inexplicables elevaciones persistentes de transaminasas inexplicables séricas que excedan 3 x el límite superior del normal.

- Miopatía.

- Tratamiento concomitante con ciclosporina.

- Durante el embarazo y lactancia y en mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados.

Fenofibrato:

- Disfunción hepática y renal severas. Hepatitis.

- Cirrosis biliar.

- Litiasis vesicular preexistente.

- Hipersensibilidad a alguno de sus componentes.

- Reacciones conocidas de fotosensibilidad o fototoxicidad durante el tratamiento con fenofibratos o ketoprofeno.

- Pancreatitis aguda o crónica, con la excepción de pancreatitis aguda debida a hipertrigliceridemia severa.

- No debe utilizarse en niños, embarazo ni lactancia.

REACCIONES ADVERSAS:

Eventos adversos:

Rosuvastatina:

Deje de tomar el medicamento y busque atención médica inmediatamente si presenta alguna de las siguientes reacciones alérgicas:

- Dificultad para respirar, con o sin hinchazón de la cara, labios, lengua y/o garganta.

- Hinchazón de la cara, labios, lengua y/o garganta, que puede provocar dificultad para tragar.

- Picor intenso de la piel (con ronchas).

- Manchas en el tronco rojizas no elevadas, en forma de diana o circulares, a menudo con ampollas centrales, descamación de la piel, úlceras en la boca, garganta, nariz, genitales y ojos. Estas erupciones cutáneas graves pueden ir precedidas de fiebre y síntomas a los de la gripe (síndrome de Stevens-Johnson).

- Erupción generalizada, temperatura corporal alta y ganglios linfáticos agrandados (síndrome DRESS o síndrome de hipersensibilidad a medicamentos).

También deje de tomar rosuvastatina y consulte a su médico inmediatamente:

- Si presenta dolores y calambres injustificados que duran más de lo esperado. Los síntomas musculares son más frecuentes en niños y adolescentes que en adultos. Como con otras estatinas, un número muy reducido de personas ha sufrido efectos musculares desagradables que, muy raramente, han resultado en una lesión muscular potencialmente mortal llamada radbomiólisis.

- Si experimenta rotura muscular

- Si presenta síndrome que cursa con sintomatología similar al lupus (incluyendo urticaria, trastornos en las articulaciones y efectos en las células sanguíneas).

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

- Dolor de cabeza, dolor de estómago, estreñimiento, náuseas, dolor muscular, debilidad, mareo.

- Un aumento de la cantidad de proteínas en orina ésta suele revertir a la normalidad por sí sola sin necesidad de interrumpir el tratamiento con los comprimidos de rosuvastatina (efecto adverso frecuente solamente con la dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina).

- Diabetes, con mayor probabilidad si tiene altos los niveles de azúcar y lípidos en sangre, sobrepeso y presión arterial elevada. Su médico deberá vigilar sus signos y síntomas mientras esté tomando este medicamento.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

- Urticaria, picor y otras reacciones cutáneas.

- Un aumento de la cantidad de proteínas en orina ésta suele revertir a la normalidad por sí sola sin necesidad de interrumpir el tratamiento con los comprimidos de rosuvastatina (efecto adverso poco frecuente con la dosis diaria de 5 mg, 10 mg y 20 mg de rosuvastatina).

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas):

- Reacción alérgica grave los síntomas incluyen hinchazón de la cara, labios, lengua y/o garganta, dificultad para tragar y respirar, picor intenso de la piel (con ronchas). Si observa una reacción alérgica, deje de tomar rosuvastatina y busque atención médica.

- Lesión muscular en adultos. Como precaución, deje de tomar rosuvastatina y consulte a su médico inmediatamente si tiene dolores o calambres musculares injustificados que duran más de lo esperado.

- Dolor intenso de estómago (posible signo de inflamación del páncreas).

- Aumento de las enzimas hepáticas (transaminasas) en sangre.

- Sangrado o aparición de cardenales con más facilidad de lo normal debido a un nivel bajo de plaquetas en la sangre

- Síndrome que cursa con sintomatología similar al lupus (incluyendo urticaria, trastornos en las articulaciones y efectos en las células sanguíneas).

Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10000 personas):

- Ictericia (color amarillento de la piel y los ojos), hepatitis (hígado inflamado), trazas de sangre en la orina, lesión de los nervios de las piernas y brazos (con adormecimiento o entumecimiento), dolor en las articulaciones, pérdida de memoria y aumento del tamaño de las mamas en hombres (ginecomastia).

Efectos adversos de frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles) que puedan incluir:

- Diarrea (heces sueltas), tos, falta de aliento, edema (hinchazón, alteraciones del sueño, incluyendo insomnio y pesadillas, dificultades sexuales, depresión, problemas respiratorios, incluyendo tos persistente y/o falta de aliento o fiebre, lesiones en los tendones y debilidad muscular constante.

- Miastenia grave (una enfermedad que provoca debilidad muscular generalizada que, en algunos casos, afecta a los músculos utilizados al respirar).

- Miastenia ocular (una enfermedad que provoca debilidad de los músculos oculares)

- Consulte a su médico si presenta debilidad en los brazos o las piernas que empeora después de periodos de actividad, visión doble o caída de los párpados, dificultad para tragar o dificultad para respirar.

Fenofibrato:

Deje de tomar el medicamento y busque atención médica inmediatamente si presenta alguna de los siguientes efectos adversos:

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

- Calambres o dolor, sensibilidad o debilidad muscular estos pueden ser signos de inflamación o ruptura muscular, que puede causar daño a los riñones o incluso la muerte.

- Dolor de estómago esto puede ser una señal de que el páncreas está inflamado (pancreatitis).

- Dolor en el pecho y sensación de falta de aliento estos pueden ser signos de un coágulo de sangre en los pulmones (embolia pulmonar).

- Dolor, enrojecimiento o hinchazón en las piernas estos pueden ser signos de un coágulo de sangre en la pierna (trombosis venosa profunda).

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas):

- Reacción alérgica los signos pueden incluir hinchazón de la cara, labios, lengua o garganta, que puede causar dificultad para respirar.

- Ictericia (color amarillento de la piel y los ojos), o un aumento de las enzimas hepáticas estos pueden ser signos de una inflamación del hígado (hepatitis).

No conocidos (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

- Erupción grave de la piel que enrojece, descama e hincha la piel y asemeja a una quemadura grave.

- Problemas pulmonares a largo plazo.

Otros efectos adversos graves:

Consulte a su médico o farmacéutico si experimenta alguno de los siguientes efectos adversos:

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes):

- Diarrea.

- Dolor de estómago.

- Gases (flatulencia).

- Sensación de malestar (náuseas).

- Malestar (vómitos.)

- Niveles elevados de enzimas hepáticos en la sangre visto en análisis de sangre.

- Aumento de homocisteína (el exceso de este aminoácido en sangre se ha asociado a un mayor riesgo de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y enfermedad vascular periférica, aunque no se ha establecido una relación causal).

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

- Dolor de cabeza.

- Cálculos biliares.

- Disminución del deseo sexual.

- Erupción cutánea, picor o ronchas en la piel.

- Aumento de creatinina (producida por los riñones); aparece en los análisis de sangre.

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas):

- Pérdida de cabello.

- Aumento de urea (producida por los riñones); aparece en los análisis de sangre.

- Piel más sensible a la luz solar, lámpara solar y cama solar.

- Descenso en la hemoglobina (que transporta oxígeno en sangre) y descenso de leucocitos visto en análisis de sangre.

No conocidos (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

- Desgaste muscular.

- Complicaciones de los cálculos biliares.

- Sensación de agotamiento (fatiga).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones medicamentosas:

Interacciones relacionadas con rosuvastatina

Efectos de los medicamentos administrados conjuntamente con rosuvastatina:

Inhibidores de proteínas transportadoras: Rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía.

Ciclosporina: Durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos. Rosuvastatina está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina. La administración concomitante no afectó a las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.

Inhibidores de la proteasa: Aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina. Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir / 100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asoció con un aumento de aproximadamente tres y siete veces respectivamente en el AUC y la Cmax. Se puede considerar el uso concomitante de rosuvastatina y algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa tras analizar detenidamente ajustes posológicos de rosuvastatina basados en el aumento esperado de la exposición a esta.

Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplicó la Cmax y el AUC de la rosuvastatina. De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa con el fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (mayores o iguales a 1g/día) de niacina (ácido nicotínico), aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante con fenofibratos. Estos pacientes deberán iniciar también el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba: El uso concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba provocó un aumento de 1,2 veces en el AUC de rosuvastatina en sujetos hipercolesterolémicos. Sin embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica, en términos de reacciones adversas, entre rosuvastatina y ezetimiba.

Antiácidos: La administración concomitante de rosuvastatina con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio, originó una disminución de la concentración plasmática de rosuvastatina del 50% aproximadamente. Este efecto se vio mitigado cuando se administró el antiácido 2 horas después de la administración de rosuvastatina. No se ha establecido la relevancia clínica de este hallazgo.

Eritromicina: El uso concomitante de rosuvastatina y eritromicina originó una disminución del 20% del AUC (0-t) y una disminución del 30% de la Cmáx de rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por eritromicina.

Enzimas del citocromo P450: Los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Ticagrelor: Podría afectar a la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. Aunque no se conoce el mecanismo exacto, en algunos casos, el uso concomitante de ticagrelor y rosuvastatina condujo a una disminución de la función renal, incremento de los niveles de CPK y rabdomiólisis.

Efectos de rosuvastatina sobre los medicamentos administrados conjuntamente:

Antagonistas de la vitamina K: Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con rosuvastatina en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de la vitamina K (p.ej. warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del Índice Normalizado Internacional (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de rosuvastatina pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): La administración conjunta de rosuvastatina y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de rosuvastatina y THS y, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres en ensayos clínicos y fue bien tolerada.

Otros medicamentos:

Digoxina: De acuerdo con los resultados de estudios específicos de interacción no se esperan interacciones importantes con digoxina.

Ácido fusídico: No se han realizado estudios de interacción con rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis puede aumentar tras la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto farmacodinámica como farmacocinética, o ambas) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes que reciben esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el uso de rosuvastatina se debe suspender durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico.

Interacciones relacionadas con fenofibrato:

Anticoagulantes orales: El fenofibrato potencia el efecto de los anticoagulantes orales y puede incrementar el riesgo de hemorragia.

Se recomienda reducir en un tercio la dosis de los anticoagulantes al iniciar el tratamiento con fenofibrato e ir ajustando gradualmente la dosis, si fuese necesario, en función de los controles INR (International Normalised Ratio).

Ciclosporina: Se han observado algunos casos graves de deterioro de la función renal, aunque reversibles, durante el tratamiento concomitante de fenofibrato y ciclosporina. Se controlará pues con especial atención la función renal de estos pacientes y se suspenderá el tratamiento con fenofibrato en caso de grave alteración de los parámetros biológicos.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros fibratos: El riesgo de toxicidad muscular grave aumenta cuando fenofibrato es utilizado en asociación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con otros fibratos. Esta asociación terapéutica debe utilizarse con precaución y se vigilará atentamente cualquier signo de toxicidad muscular.

Glitazonas: Se han comunicado casos de reducción paradójica reversible de colesterol-HDL durante la administración concomitante de fenofibrato y glitazonas. Por lo tanto, se recomienda monitorizar el colesterol-HDL si se añade uno de estos tratamientos al otro e interrumpir el tratamiento si el colesterol-HDL es demasiado bajo.

Enzimas del citocromo P450: Estudios in vitro con microsomas de hígado humano indican que tanto el fenofibrato como el ácido fenofíbrico no son inhibidores de las isoformas CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, o CYP1A2del citocromo (CYP) P450. Son inhibidores débiles de las isoformas CYP2C19 y del CYP2A6 e inhibidores con baja a moderada intensidad de la isoforma CYP2C9 a concentraciones terapéuticas. Los pacientes a los que se les administra conjuntamente fenofibrato y medicamentos con un estrecho margen terapéutico metabolizados por CYP2C19, CYP2A6, y en especial CYP2C9, deben controlarse estrechamente y, si fuera necesario, se recomienda ajustar la dosis de estos medicamentos.

PRECAUCIONES y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones:

Consulte a su médico antes de empezar a tomar este medicamento.

El tratamiento combinado de estatinas, incluida la rosuvastatina, con fibratos, incluido el fenofibrato, debe realizarse únicamente cuando el beneficio de la asociación en el tratamiento del perfil lipídico del paciente supere los riesgos de la combinación de ambos medicamentos. Si bien los estudios de interacciones entre rosuvastatina y fenofibrato o sus metabolitos no han mostrado interacciones de relevancia clínica, existen reportes de miopatías asociadas a las estatinas y a los fibratos, así como reportes de aumento del riesgo de rabdomiólisis con el uso de otros fibratos y estatinas. Por ello, en caso de utilizar esta asociación se recomienda monitorear signos de toxicidad muscular como mialgias o elevación de la creatina- fosfocinasa (CPK) y advertir al paciente que ante la aparición de dolores musculares debe suspender en forma inmediata el tratamiento y consultar al médico. También se debe suspender el tratamiento ante un aumento significativo de los niveles de CPK independientemente, aunque el paciente no tenga síntomas musculares.

Rosuvastatina:

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades excesivas de alcohol y/o tienen un antecedente de enfermedad hepática. Se recomienda que los análisis de la función hepática se realicen antes y 3 meses después del inicio del tratamiento con rosuvastatina. Rosuvastatina debe discontinuarse o reducirse la dosis si el nivel de transaminasas séricas es superior a 3 veces el límite superior del normal.

Efectos musculoesqueléticos: Se han informado casos de rabdomiólisis con insuciencia renal aguda debido a mioglobinuria con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo Rosuvastatina. Estos riesgos pueden ocurrir con cualquier nivel de dosificación, pero aumentan con la dosis más alta (40 mg). Rosuvastatina se debe prescribir con cuidado en pacientes con factores que tienen predisposición a la miopatía, tal como, el deterioro renal, edad avanzada (≥ 65 años) e hipotiroidismo tratado inadecuadamente.

Durante el tratamiento: Se le debe solicitar a los pacientes que informen inmediatamente si sienten dolor muscular o debilidad inexplicable, en especial si está asociado con malestar o fiebre. Los niveles CPK deben medirse en estos pacientes. La terapia con rosuvastatina debe discontinuarse si los niveles de CPK son marcadamente elevados o si, sobre fundamentos clínicos, se diagnostica o se sospecha miopatía. En los ensayos con rosuvastatina no hubo evidencia de aumento de los efectos sobre el músculo esquelético en la pequeña cantidad de pacientes tratados con rosuvastatina y terapia concomitante. Sin embargo, se observó un aumento en la incidencia de la miositis y miopatía en pacientes que recibieron otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico incluyendo gemfibrozil, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos de tipo azol, inhibidores de proteasa y antibióticos macrólidos.

Medida de la creatina cinasa: No deben medirse los niveles de creatina cinasa (CK) después de la realización de ejercicio intenso o en presencia de una posible causa alternativa del aumento de CK que pueda influir en la interpretación de los resultados. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (> 5xLSN) se deberá realizar de nuevo el ensayo al cabo de 5-7 días para confirmar los resultados. Si el nuevo ensayo confirma los valores iniciales de CK > 5xLSN, no se deberá iniciar el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento: Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe prescribirse con precaución a pacientes con factores de predisposición a rabdomiólisis, tales como:

- Insuficiencia renal.

- Hipotiroidismo.

- Historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias.

- Historial de toxicidad muscular previa con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato.

- Alcoholismo.

- Edad > 70 años.

- Situaciones en las que pueda producirse un aumento de los niveles plasmáticos

- Uso concomitante de fibratos.

En dichos pacientes el riesgo del tratamiento debe considerarse en relación al posible beneficio del tratamiento y se recomienda la realización de una monitorización clínica. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (> 5xLSN) no se deberá iniciar el tratamiento.

Efectos hepáticos: Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que ingieran cantidades excesivas de alcohol y/o presenten un historial de enfermedad hepática. Se recomienda la realización de pruebas hepáticas antes del inicio del tratamiento y 3 meses después de iniciado el tratamiento con rosuvastatina. Si el nivel de transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior normal se debe interrumpir el tratamiento con rosuvastatina o reducirse la dosis. La frecuencia de notificaciones de acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en un aumento de las transaminasas séricas) durante el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes con hipercolesterolemia secundaria provocada por hipotiroidismo o síndrome nefrótico, la enfermedad subyacente debe ser tratada antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina.

Raza: Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de la exposición en pacientes de origen asiático en comparación con los pacientes caucásicos.

Inhibidores de la proteasa: Se ha observado mayor exposición sistémica a rosuvastatina en pacientes tratados concomitantemente con rosuvastatina y varios inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Se debe tener en cuenta tanto el beneficio de la reducción de los lípidos con el uso de rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como la posibilidad de que aumenten las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar y aumentar la dosis de rosuvastatina en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante con algunos inhibidores de la proteasa a no ser que se ajuste la dosis de Rosuvastatina.

Enfermedad pulmonar intersticial: Se han registrado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo. Los principales signos que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.

Diabetes Mellitus: Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase, elevan la glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo de diabetes en un futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia para el cual un cuidado convencional de la diabetes es apropiado. Este riesgo, sin embargo, está compensado con la reducción del riesgo vascular con las estatinas y por tanto no debería ser una razón para abandonar el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC > 30kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deberían ser controlados clínica y bioquímicamente de acuerdo con las directrices nacionales.

Población pediátrica: El estudio del crecimiento lineal (altura), peso, IMC (índice de masa corporal) y las características secundarias de la madurez sexual, según los estadios de Tanner en población pediátrica de 10 a 17 años de edad tratados con rosuvastatina está limitado a un periodo de dos años. En un estudio de 2 años de duración, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni madurez sexual. En un ensayo clínico de niños y adolescentes a los que se les administró rosuvastatina durante 52 semanas, se observó un incremento de CK > 10x LSN y aumento de los síntomas musculares tras el ejercicio o actividad física, con mayor frecuencia en comparación con los datos observados en los ensayos clínicos realizados en adultos.

Reacciones adversas cutáneas severas:

Se han reportado reacciones adversas cutáneas severas incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la Reacción a fármacos con eosinolia y síntomas sistémicos (DRESS), que podrían ser potencialmente de riesgo de vida o fatal. En el momento de la prescripción, debería advertirse a los pacientes acerca de los signos y síntomas de las reacciones cutáneas severas y ser monitoreados de cerca. En caso de que aparezcan signos y síntomas sugestivos de esta reacción deberá suspenderse la medicación inmediatamente y considerar un tratamiento alternativo. El tratamiento con rosuvastatina no debería restablecerse en ningún momento en los pacientes que han desarrollado SSJ o DRESS.

Fenofibrato:

Función hepática: Se han reportado aumentos en los niveles de transaminasa en algunos pacientes. En la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios, menores y asintomáticos. Se recomienda monitorizar los niveles de transaminasas cada 3 meses durante los primeros 12 meses de tratamiento. Se debe prestar atención a los pacientes que desarrollen incrementos de los niveles de transaminasa y el tratamiento debe discontinuarse si los niveles de ASAT y ALAT aumentan más de tres veces sobre el límite superior del rango normal o 100UI.

Pancreatitis: Se ha observado la aparición de pancreatitis en pacientes en tratamiento con fenofibrato. Este acontecimiento puede ser el resultado de una falta de eficacia en pacientes con una hipertrigliceridemia grave, de un efecto directo del fármaco, o de un fenómeno secundario en el cual interviene la formación de cálculos biliares o sedimentos con obstrucción del conducto biliar común.

Miopatía: Se han observado bajo la administración de fibratos y otros hipolipemiantes, casos de toxicidad muscular, incluyendo raramente casos de rabdomiólisis. La incidencia de estos trastornos aumenta en caso de hipoalbuminemia e insuficiencia renal previa.

Se sospechará toxicidad muscular en pacientes que presenten mialgia difusa, miositis, calambres, y debilidad muscular y/o elevaciones marcadas de CPK (superiores a 5 veces el valor normal). En tales casos, se suspenderá el tratamiento con fenofibrato.

El riesgo de desarrollar rabdomiólisis puede aumentar en pacientes predispuestos a miopatías y/o rabdomiólisis, incluyendo a mayores de 70 años, historial personal o familiar de trastornos musculares hereditarios, insuficiencia renal, hipotiroidismo y a los que ingieren grandes cantidades de alcohol. Deberá tenerse especial precaución con estos pacientes y sopesar cuidadosamente la relación entre los posibles beneficios y los riesgos de la terapia con fenofibrato. El riesgo de toxicidad muscular puede aumentar cuando el medicamento se administra en asociación con otros fibratos o con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, especialmente en caso de existir trastornos musculares anteriores.

En consecuencia, la co-prescripción de fenofibrato con estatinas deberá reservarse a aquellos pacientes que presenten una grave dislipidemia asociada a un alto riesgo cardiovascular, pero sin antecedentes de afecciones musculares. Esta combinación terapéutica se usará con precaución y se vigilará atentamente cualquier signo de toxicidad muscular Para los pacientes hiperlipidémicos que estén tomando estrógenos o anticonceptivos que contengan estrógenos debería averiguarse si la hiperlipidemia es de naturaleza primaria o secundaria (por el posible incremento de los valores lipídicos causados por la ingesta de estrógenos).

Función renal: Está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal. Fenofibrato debe utilizarse con cuidado en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada de 30 a 59 mL/min/1.73m2. Se han reportado aumentos reversibles en los niveles de creatinina sérica en pacientes que recibieron monoterapia con fenofibrato o coadministrado con estatinas. Los aumentos del nivel de creatinina sérica se mantuvieron generalmente estables en el tiempo, no hay evidencias de los continuos aumentos de la creatinina sérica con la terapia a largo plazo y tienden a volver al nivel basal después de la suspensión del tratamiento.

Durante los ensayos clínicos, el 10% de los pacientes tenía un aumento de la creatinina a nivel basal mayor de 30 mmol / L con la administración conjunta fenofibrato y simvastatina frente al 4,4% con monoterapia con estatinas. El 0,3% de los pacientes que recibieron la coadministración tuvo aumentos clínicamente relevantes de la creatinina a los valores > 200 mmol / L.

El tratamiento debe ser interrumpido cuando el nivel de creatinina es de 50% por encima del límite superior normal. Se recomienda que la creatinina se mida durante los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento y periódicamente a partir de entonces.

Niños y adolescentes: Este medicamento no debe usarse en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, ya que todavía no se ha establecido completamente la seguridad y eficacia.

Precauciones especiales:

Rosuvastatina:

Está contraindicado el uso de rosuvastatina durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas anticonceptivas adecuadas.

Debido a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa sobrepasa las ventajas del tratamiento durante el embarazo. Los estudios en animales proporcionan una evidencia limitada de la toxicidad reproductiva. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento. La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No existen datos respecto a la excreción en la leche humana.

Fenofibrato:

Embarazo: No se dispone de datos adecuados sobre el uso del fenofibrato en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no demostraron ningún efecto teratogénico. Los efectos embriotóxicos aparecen a las dosis de toxicidad materna. El riesgo potencial para los humanos no es conocido. Por lo tanto, este medicamento deberá ser administrado durante el embarazo sólo tras una cuidadosa valoración de la relación beneficio / riesgo.

Lactancia: Se desconoce si fenofibrato y/o metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede descartar que haya riesgo para el lactante. Por lo tanto, no debe usar fenofibrato durante la lactancia.

Fertilidad: Se han observado efectos reversibles sobre la fertilidad en animales. No hay clínicos sobre la fertilidad por el uso de fenofibrato.

Conducción y uso de maquinaria:

Rosuvastatina: No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de rosuvastatina sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, de acuerdo con sus propiedades farmacodinámicas, no es probable que rosuvastatina afecte esta capacidad.

Cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareos durante el tratamiento.

Fenofibrato: La influencia de fenofibrato sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Producto de uso delicado. Adminístrese por prescripción y vigilancia médica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosificación:

Durante el tratamiento con ROSLIFEN® se debe advertir al paciente que debe realizar una dieta hipograsa para disminuir el colesterol y los triglicéridos. Las dosis de ROSLIFEN® deberán ajustarse individualmente de acuerdo a las metas recomendadas para cada paciente, basadas en sus antecedentes clínicos y cardiovasculares, así como a su riesgo cardiovascular.

Forma de administración: Vía oral.

ROSLIFEN debe ser administrado una única toma por día, preferentemente por la noche luego de la cena, salvo mejor criterio médico.

Debe administrarse con un vaso de agua.

Dosis en pacientes con insuficiencia renal severa:

• Para pacientes con deterioro renal severo (ClCr < 30 mL/min/1,73 m2) que no estén recibiendo hemodiálisis, la dosis de rosuvastatina debe iniciarse con 5 mg una vez al día y no debe exceder los 10 mg una vez al día. En insuficiencia renal leve a moderada no se requiere ajuste de dosis de rosuvastatina.

• El fenofibrato no debe utilizarse en pacientes con insuciencia renal severa. En pacientes con insuciencia renal leve a moderada no se requiere ajuste de dosis de fenofibrato.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de rosuvastatina en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina < 60 mL/min) la dosis de inicio recomendada es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave el uso de rosuvastatina está contraindicado a cualquier dosis.

Fenofibrato no debe utilizarse si existe insuficiencia renal grave, definida como eGFR < 30 mL/min por 1,73 m2. SI la eGFR está entre 30 y 59 mL/min por 1,73 m2, la dosis de fenofibrato no debe exceder 100 mg estándar o 67 mg micronizada una vez al día. Si, durante el seguimiento, el eGFR disminuye de forma persistente a < 30 mL/min por 1,73 m2, el fenofibrato se debe suspender.

Pacientes con insuficiencia hepática: Rosuvastatina está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa.

Fenofibrato no está recomendado para pacientes con insuficiencia hepática debido a falta de datos.

Pacientes de edad avanzada: No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes de edad avanzada.

Se recomienda una dosis de inicio de 5mg de rosuvastatina.

Se recomienda la dosis habitual de fenofibrato, excepto para la disminución de la función renal con una tasa de filtración glomerular estimada 60 mL/min/1,73 m2.

Población pediátrica: No se recomienda la administración de este medicamento a menores de 18 años debido a la ausencia de datos de seguridad y eficacia.

Otras consideraciones para rosuvastatina:

Raza: Se ha observado una exposición sistémica aumentada en pacientes de origen asiático. En pacientes de origen asiático, la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Polimorfismos genéticos:

Se sabe que tipos específicos de polimorfismos genéticos pueden provocar una exposición aumentada a rosuvastatina. En los pacientes que se sabe que presentan estos tipos de polimorfismos, se recomienda una dosis diaria menor de rosuvastatina.

Uso en pacientes con factores de predisposición a la miopatía:

En pacientes con factores de predisposición a la miopatía, la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes.

Tratamiento concomitante:

Rosuvastatina es un sustrato de varias proteínas transportadoras (por ej., OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluida rabdomiólisis) es mayor cuando se administra rosuvastatina de forma concomitante con algunos medicamentos que aumentan la concentración plasmática de rosuvastatina debido a las interacciones con estas proteínas transportadoras (por ej., ciclosporina y determinados inhibidores de la proteasa, como combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir. Siempre que sea posible, se debe considerar una medicación alternativa, y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con rosuvastatina. En aquellas situaciones en las que sea inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con rosuvastatina, se debe analizar detenidamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante y los ajustes posológicos de rosuvastatina.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación:

Rosuvastatina: No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte, según sea necesario. Deben monitorizarse la función hepática y los niveles de CK. No es probable que la hemodiálisis proporcione algún beneficio.

Fenofibrato: Sólo se han recibido casos aislados de dosis de fenofibrato. En la mayoría de casos no se registraron síntomas de sobredosis.

No se conoce ningún antídoto específico. En caso de sospecha de sobredosis, recurrir al tratamiento sintomático e instaurar las medidas de soporte necesarias. El fenofibrato no puede ser eliminado por hemodiálisis.

PRESENTACIÓN:

Presentaciones comerciales:

ROSLIFEN® 10/135 cápsulas: (ROSUVASTATINA 10 mg+ FENOFIBRATO 135 mg), caja x 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100 cápsulas + inserto.

ROSLIFEN® 20/135 cápsulas: (ROSUVASTATINA 20 mg+ FENOFIBRATO 135 mg), caja x 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100 cápsulas + inserto.

Fabricante y titular del registro sanitario

QUALIPHARM LABORATORIO FARMACÉUTICO

Quito – Ecuador

Titular del Registro Sanitario:

Berkanafarma S.A.,

Av. Interoceánica E28C y Francisco de Orellana

Quito – Ecuador

ROSLIFEN® 10/135: Reg. San. 4146-MEN-0625

ROSLIFEN® 20/135: Reg. San. 4147-MEN-0625

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Condiciones de almacenamiento:

Se recomienda mantener a temperatura ambiente no mayor de 30 ºC, en un lugar seco y protegido de la luz, durante el tiempo de vida útil estipulado en el empaque del producto.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Todo medicamento debe mantenerse fuera del alcance de los niños. Lea este prospecto con atención antes de comenzar a tomar este medicamento. Consérvese este prospecto. Podría necesitar leerlo nuevamente. Consulte con su médico o farmacéutico para información adicional. Este medicamento ha sido prescripto solamente para usted. No lo entregue a nadie más. No utilice para alguna otra enfermedad. Nota: No utilizar este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

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