COMPOSICIÓN:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de TERFUN contiene:
Trifluridina 15,0 mg
Tipiracilo 6,14 mg
(equivalente a 7,065 mg de Tipiracilo Clorhidrato)

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de TERFUN contiene:
Trifluridina 20 mg
Tipiracilo 8,19 mg
(equivalente a 9,420 mg de Tipiracilo Clorhidrato)
Excipientes: almidóndemaízpregelatinizado; ácido esteárico; lactosa hidratada; hidroxipropilmetilcelulosa; dióxido de titanio; polietilenglicol; talco; colorante óxido de hierro rojo (CI77491)
Este medicamento es Libre de Gluten
Contiene Lactosa

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Acción terapéutica:

Agente antineoplásico, antimetabolito.

Código ATC: L01BC59

Indicaciones:

TERFUN está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico que hayan recibido tratamientos previos o que no sean considerados aptos para el tratamiento con terapias disponibles, incluyendo quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecan, agentes anti-receptor EGF y anti-VEGF.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS:

Características farmacológicas:

Mecanismo de acción:

Tras su administración por vía oral, Trifluridina llega por vía circulatoria a las células cancerosas, las que la absorben. A nivel celular, es fosforilada por la timidina quinasa. Luego es metabolizada a un sustrato componente de ácido desoxirribonucleico (ADN), al que se incorpora. A partir de ese momento evita la proliferación celular debido a la interferencia en el ADN que la incorporó. Por otra parte, la Trifluridina es degradada rápidamente por una TPasa y metabolizada por su primer paso hepático. Por ello se administra con un inhibidor de la TPasa, el hidrocloruro de Tipiracilo.

Farmacodinamia:

Trifluridina - Tipiracilo presenta en estudios de laboratorio actividad antitumoral para células de cáncer colorrectal sensibles a 5-FU y otras líneas celulares resistentes al mismo. La incorporación de Trifluridina al ADN de otras líneas tumorales indica que se mantiene constante ese mecanismo de acción.

No se ha observado que Trifluridina - Tipiracilo prolongue el intervalo QT/QTc en comparación con placebo.

Farmacocinética:

Absorción:

Tras la administración oral de Trifluridina - Tipiracilo, se observó una absorción moderada gástrica (del 57%) y 3% se excretó en materia fecal. Tras la administración única oral, se llegó al máximo nivel plasmático en 2 a 3horas.

No se observó acumulación de Trifluridina - Tipiracilo con la administración en forma de ciclos. En los estudios clínicos Trifluridina - Tipiracilo se administró 1 hora después del desayuno y 1 hora después de la cena.

Distribución:

Después de su absorción, Trifluridina circula unida a proteínas plasmáticas en 96% con un volumen de distribución de 21 L. Tipiracilo se unió a proteínas un 8% y presentó un volumen de distribución aparente de 333 L.

Metabolismo:

Trifluridina se eliminó principalmente por vía metabólica TPasa para formar un metabolito inactivo, FTY. La trifluridina absorbida fue metabolizada y excretada en la orina como FTY y como isómeros de trifluridina glucurónido. Se detectaron otros metabolitos secundarios, 5- carboxiuracilo y 5-carboxi-2’-desoxiuridina, pero los niveles en plasma y orina fueron bajos o solamentetrazas.

Tipiracilo hidrocloruro no se metabolizó en hígado humano S9 ni en hepatocitos humanos criopreservados. Tipiracilo hidrocloruro fue el mayor componente y 6-hidroximetiluracilo fue el metabolito principal sistemáticamente en plasma humano, orina y heces.

Eliminación:

Tras la administración de múltiples dosis de Trifluridina Tipiracilo en la dosis y el régimen recomendado, la vida media de eliminación (t1/2) de trifluridina el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 12 del Ciclo 1 fue 1,4 horas y 2,1 horas, respectivamente. La media de los valores de t1/2 de tipiracilo hidrocloruro el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 12 del Ciclo 1 fue 2,1 horas y 2,4 horas, respectivamente. Después de una dosis única de la combinación (35 mg/m2) en pacientes con tumores sólidos avanzados, el aclaramiento oral (CL/F)de trifluridina y tipiracilo hidrocloruro fue 10,5 l/h y 109 l/h, respectivamente.

Tras una dosis oral única de Trifluridina Tipiracilo con [14C]-trifluridina, la excreción total acumulada de radioactividad fue 60% de la dosis administrada. La mayoría de la radioactividad recuperada fue eliminada en la orina (55% de la dosis) en 24 horas, y la excreción en heces y en aire espirado fue menor al 3% para ambos. Tras una dosis única de Trifluridina Tipiracilo con [14C]-tipiracilo hidrocloruro, la radioactividad recuperada fue un 77% de la dosis, que consistió en un 27% de excreción urinaria y un 50% de excreciónfecal.

Insuficiencia renal:

No se recomienda el uso de Trifluridina - Tipiracilo en pacientes con insuficiencia renal grave o terminal. Durante la administración del medicamento es recomendable controlar la proteinuria periódicamente.

CONTRAINDICACIONES:

TERFUN se encuentra contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los principios activoso a cualquiera de los componentes de suformulación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Por los estudios toxicológicos preclínicos, se sabe que Trifluridina puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Las mujeres que reciban este tratamiento deben evitar el embarazo durante y hasta 6 meses después de haber sido tratadas con Trifluridina. Los hombres tratados también deben evitar la concepción de su pareja durante y hasta 6 meses después del tratamiento.

Las mujeres embarazadas no deben utilizar Trifluridina dado el riesgo de malformación fetal. No se sabe si Trifluridina se excreta en la leche materna humana. Sin embargo, se ha observado su excreción por leche materna en animales de experimentación. Por ello se debe interrumpir la lactancia en caso de requerirse tratamiento conTrifluridina.

No se observaron alteraciones de la fertilidad en animales de experimentación. No se conoce su efecto en la fertilidad humana.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y maquinarias:

TERFUN no afecta la capacidad para conducir maquinarias; sin embargo puede aparecer cansancio, mareos, malestar u otros efectos secundarios durante el tratamiento, que pueden hacer riesgosa la conducción.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis y fototoxicidad:

No se realizaron estudios a largo plazo en animales. Trifluridina fue genotóxico en un análisis bacteriano y de aberraciones cromosómicas en células de mamíferos, por lo que se considera que tiene potencial carcinogénico.

REACCIONES ADVERSAS:

Las frecuencias de reacciones adversas se ordenan según la siguiente clasificación:

- Muy frecuentes(>1/10)

- Frecuentes (>1/100 a <1/10)

- Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

- Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

- Muy raras (<1/10.000)

- Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datosdisponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron cambios en la dosificación de Trifluridina - Tipiracilo fueron neutropenia, deterioro general, anemia, neutropenia febril, fatiga, diarrea y disnea.

En un estudio de fase III, realizado con Trifluridina - Tipiracilo en 533 pacientes con carcinoma metastásico de colon, se observaron las reacciones adversas que pueden verse en la tabla 5.

Tabla 5. Reacciones adversas notificadas en un estudio clínico en pacientes con cáncer de colon metastásico.

Los pacientes mayores de 65 años tuvieron mayor incidencia de eventos adversos que los menores de esa edad en neutropenia grado 3 y 4 (48% vs 30%), anemia grado 3 (26% vs 12%).

leucopenia grado 3 o 4 (26% vs 18%), trombocitopenia grado 3 o 4 (9% vs 2%).

Se observaron más infecciones en los pacientes tratados con Trifluridina - Tipiracilo (5,6%) que en los pacientes controles (1,9%). En cuanto a proteinuria, también fue más elevada que en los controles (2,8% vs 1,5%).

El efecto de la radioterapia se notó con un aumento ligeramente mayor de eventos adversos con respecto a los que no la recibieron: reacciones hematológicas 54,6% vs 49,2%. (Incluyendo neutropeniafebril).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones con otros medicamentos y alimentos:

Estudios in vitro no indicaron que Trifluridina - Tipiracilo inhiba o incremente las formas de citocromo humano P450 (CYP).

Se observó que Trifluridina - Tipiracilo es sustrato de los transportadores de nucleósidos CNT2, ENT1 y ENT2 por lo que se debe tener precaución si se utilizan medicamentos que interactúan con estos transportadores. Asimismo Tipiracilo es sustrato de OCT2 y MATE1 por lo que la concentración de Tipiracilo puede aumentar si se administra concomitantemente con medicamentos que tengan efecto inhibidor sobre OCT2 y MATE1.

Se requiere precaución si debe administrarse con sustratos de la timidin quinasa como zidovudina que ejercen un efecto competitivo con el efector Trifluridina, debiendo monitorearse la eficacia del antiviral y eventualmente considerar el cambio a otros antivirales que no sean sustrato de la timidin quinasa como lamivudina, zalcitabina, didanosina y abacavir.

No se conoce si Trifluridina - Tipiracilo puede interactuar con los anticonceptivos hormonales y reducir su eficacia. Por ello se recomienda que las pacientes utilicen una nticonceptivo de barrera adicionalmente a loshormonales.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Tras la administración de este medicamento deben realizarse controles hematológicos dado que el efecto adverso más grave es depresión de la médula ósea. Las manifestaciones de mielosupresión incluyeron anemia, neutropenia, leucopenia y plaquetopenia.

Se deben realizar recuentos hematológicos completos como mínimo antes de cada ciclo de tratamiento. Éste nose debe iniciar si el recuento absoluto de neutrófilos es menor a 1.5 x 109/L, si el recuento de plaquetas es menor a 75 x 109/L, o si el paciente presenta toxicidad no hematológica grado 3 o 4, como resultado de ciclos previos o sin haberse recuperado de estas. En estudios clínicos se han descrito cuadros infecciosos con depresión de médula ósea, que debieron ser tratados con antibióticos apropiados y administración de factor estimulante de colonias (G-CSF) en 9.4% de lospacientes.

Asimismo se ha observado sintomatología correspondiente a toxicidad gastrointestinal, como náuseas, vómitos y diarrea. Los pacientes con esta sintomatología deben ser controlados, teniendo en cuenta la posibilidad de desbalance hidroelectrolítico, reponiendo las pérdidas de fluido y electrolitos y administrando antidiarreicos o antieméticos según corresponda. Las modificaciones de dosis se realizarán de ser necesarias (ver tablas 1 a 4).

No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal grave, con clearance de creatinina < 30 ml/min o requiriendo diálisis, dado que el medicamento no ha sido estudiado en este tipo de pacientes. Los pacientes con insuficiencia renal moderada presentan eventos adversos con mayor frecuencia y gravedad cuando se comparan con pacientes con insuficiencia renal leve. Debe controlarse con frecuencia especialmente la toxicidad hematológica en estos pacientes. Durante su administración debe controlarse la aparición de proteinuria antes y durante el tratamiento, mediante el uso de tiras reactivas urinarias.

No se recomienda el tratamiento con TERFUN en pacientes con insuficiencia hepática previa moderada o grave.

Este medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse en pacientes con antecedentes de intolerancia a la lactosa.

Prolongación del intervalo QT. No se observó prolongación de intervalo QT en un estudio ad hoc:

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y modo de administración:

TERFUN se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tomar con un vaso de agua en el transcurso de una hora después del desayuno y la cena.

TERFUN debe ser indicado y prescrito por un médico experimentado en oncología.

Se recomienda una dosis inicial en adultos de 35 mg/m2 de superficie corporal dos veces por día (70 mg en el día) que se puede construir con 1 comprimido de 15 mg/ 6.14 mg + 1 comprimido de 20 mg/8.19 mg por dosis oral administrada dos veces por día durante el 1º al 5º día y durante el 8º al 12º día de cada ciclo de 28 días. El tratamiento se mantendrá mientras se observen beneficios o hasta que aparezcan efectos adversos inaceptables.

En caso de buena tolerancia a la dosis inicial, la dosificación para el próximo ciclo se ajusta de acuerdo al área de superficie corporal (ASC) – ver tabla 1-. La dosis se debe redondear al incremento de 5 mg más cercano. La dosis máxima es de 80 mg de Trifluridina por dosis (160 mg por día). En caso de olvidar una dosis, el paciente no debe recuperarla.

Tabla 1. Cálculo de dosificación de acuerdo al área de superficie corporal (ASC)

El médico tratante puede decidir un ajuste de dosis individual, de acuerdo a la tolerabilidad y a los factores de riesgo de seguridad.

Pueden realizarse hasta 3 reducciones de dosis hasta llegar a una dosis mínima de 20 mg/m2 dos veces al día. Se desaconseja volver a aumentar las dosis después de haberlas reducido.

Según la aparición de toxicidad hematológica o en otros sistemas, las tablas siguientes exponen los criterios de interrupción, reducción y reanudación de ladosificación.

Tabla 2. Criterios de interrupción y de reiniciación de dosificación según toxicidad. Los criterios de reanudación se aplican al siguiente ciclo

Tabla 3. Dosificación según efectos adversos:

Tabla 4: Niveles de reducción de la dosificación

* Para la dosis total diaria de 50 mg se debe tomar 1 comprimido de 20/8,19 mg a la mañana y 2 comprimidos de 15/6,14 mg a la tarde.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal:

En pacientes con insuficiencia renal leve (Cr Cl 60 a 89 mL/min) o moderada (Cr Cl 30 a 59 mL/min) no se recomienda ajuste de la dosis inicial.

En pacientes con insuficiencia renal grave (Cr Cl inferior a 30 mL/min) o insuficiencia renal terminal no se recomienda la administración de TERFUN ya que no se disponen de datos en esta población.

Insuficiencia hepática:

En pacientes con insuficiencia hepática leve no se recomienda ajuste de la dosis inicial.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave no se recomienda la administración de TERFUN debido a que se observa una mayor incidencia de hiperbilirrubinemia, si bien los datos son limitados.

Personas de mayor edad:

En pacientes de edad ≥ 65 años no se requiere ajuste de la dosis inicial.

En pacientes mayores de 75 años los datos de eficacia y seguridad son escasos.

Población pediátrica:

En la población pediátrica para la indicación de cáncer colorrectal metastásico el uso de TERFUN no es relevante.

Raza:

No se requiere ajuste de la dosis inicial en base a la raza del paciente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación:

La principal complicación por sobredosificación es la mielosupresión.

No se conoce antídoto para una sobredosificación por Trifluridina - Tipiracilo.

En caso de sobredosificación se debe recibir atención médica, que debe incluir medidas de apoyo oportunas y terapia personalizada tendientes a corregir los signos clínicos y sus posibles complicaciones.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.

PRESENTACIÓN:

Caja con 60 comprimidos recubiertos.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Conservación:

Conservar en su envase original, a temperatura no mayor de 30 °C.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

BIBLIOGRAFÍA:

1. Mayer RJ et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19.

2. Van Cutsem E et al. The subgroups of the phase III RECOURSE trial of trifluridine/tipiracil (TAS-102) versus placebo with best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2018 Feb;90:63-72.

3. Xu J et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018 Feb1;36(4):350-358.

4. Andersen SE et al. A systematic review of observational studies of trifluridine/tipiracil(TAS-102) for metastatic colorectal cancer. Acta Oncol. 2019 Aug;58(8):1149-1157.

5. Bekir Hacioglu M et al. Comparison of skeletal muscle mass loss in patients with metastatic colorectal cancer treated with regorafenib or TAS-102. J BUON. 2019 Sep-Oct;24(5):2198- 2204.

6. Moriwaki T et al. Propensity Score Analysis of Regorafenib Versus Trifluridine/Tipiracil in Patients with Metastatic Colorectal Cancer Refractory to Standard Chemotherapy (REGOTAS): A Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum Multicenter Observational Study. Oncologist. 2018Jan;23(1):7-15.

7. Patel AK et al. Real-World Adherence in Patients with Metastatic Colorectal Cancer Treated with Trifluridine plus Tipiracil or Regorafenib. Oncologist. 2020Jan;25(1):e75-e84.

Berkanafarma S.A.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

MANTENER ÉSTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.